Gastroenterologia ed epatologia

Epatite C, daclatasvir più sofosbuvir efficace al 100% nei pazienti già trattati con genotipo 1

Un regime interferon-free contenente gli antivirali sperimentali daclatasvir più sofosbuvir, con o senza ribavirina, ha guarito il 100% dei pazienti con epatite C già trattati, che non avevano risposto alla terapia tripla con interferone e ribavirina più gli inibitori della proteasi boceprevir o telaprevir in uno studio randomizzato  proof-of-concept , appena presentato al congresso della European Association for the Study of the Liver (EASL), ad Amsterdam. Tuttavia, secondo alcuni esperti, questo regime potrebbe non essere mai approvato per ragioni di costi.

L'avvento di farmaci antivirali ad azione diretta ha cambiato il paradigma di trattamento dell’epatite C cronica Nonostante ciò molti pazienti affetti da un’epatopatia progressiva non possono aspettare che siano disponibili i regimi completamente orali e finora nessuna opzione terapeutica si è dimostrata efficace per coloro nei quali non ha funzionato l’attuale standard di cura, costituito da interferone pegilato, ribavirina e uno degli inibitori della proteasi NS3 di HCV approvati, boceprevir e telaprevir.

Lo studio presentato al congresso europeo ha testato l’efficacia di un regime completamente orale contenente l’inibitore del complesso di replicazione NS5A daclatasvir (ex BMS-790052, sviluppato da Bristol-Myers Squibb) più l’inibitore della polimerasi NS5B (ex GS-7977, sviluppato da Gilead Sciences) con o senza ribavirina, nei pazienti già trattati con la terapia tripla standard.

Al congresso EASL dello scorso anno Mark Sulkowski, della Johns Hopkins University, e altri autori avevano già presentato dati che dimostravano come la combinazione daclatasvir/sofosbuvir fosse altamente efficace, portando a una risposta virologica sostenuta quasi del 100% nei pazienti con epatite C non trattati in precedenza.

Quest’anno, lo stesso gruppo ha presentato uno studio che coinvolto 41 pazienti con epatite C cronica da HCV di genotipo 1, oltre l'80% dei quali con il sottotipo 1a, più difficile da trattare. Quasi due terzi dei partecipanti erano uomini, il 90% erano bianchi e l'età media era di 58 anni (più elevata rispetto a quella della maggior parte degli altri trial sull’epatite C). I soggetti con una cirrosi epatica nota sono stati esclusi dallo studio, ma più del 80% avevano un punteggio Metavir stimato pari a F2 (indice di fibrosi moderata) o superiore secondo i test non invasivi e quasi tutti avevano i genotipi IL28B sfavorevoli (CT o TT).

La maggior parte (circa l’80%) era stata trattata in precedenza con telaprevir, mentre circa il 20% aveva usato boceprevir. I partecipanti sono stati grosso modo divisi tra coloro che non avevano mai risposto, coloro che hanno avuto dei breakthrough virali durante il trattamento e coloro che hanno poi avuto una ricaduta, escludendo i pazienti che avevano smesso di prendere boceprevir e telaprevir a causa degli eventi avversi. Inoltre, quasi la metà presentava mutazioni di resistenza a boceprevir o telaprevir, nonostante fossero ormai passati 4 anni dall’ultimo trattamento.

I partecipanti allo studio sono stati trattati in rapporto 1:1 con daclatasvir 60 mg una volta al giorno, più sofosbuvir 400 mg una volta al giorno, con o senza ribavirina 1000-1200 mg/die in base al peso, per 24 settimane.

Il calo della viremia è stato rapido e marcato: 40 pazienti su 41 hanno raggiunto livelli di HCV RNA < 25 UI/ml già dopo 4 settimane di terapia e tutti hanno centrato l’obiettivo alla fine del trattamento. Il tasso di riduzione della viremia non ha mostrato differenze rispetto alle mutazioni di resistenza pre-esistenti. Le percentuali di risposta alla fine delle 24 settimane trattamento sono state del 100% in entrambi i gruppi e tutti i partecipanti hanno mostrato una risposta virologica sostenuta (SVR) dopo 4 settimane dalla fine del-trattamento (SVR4).

Le percentuali di SVR  a 12 settimane dalla fine del trattamento (SVR12) sono state del 100% nel braccio sofosbuvir/daclatasvir e 95% nel braccio sofosbuvir/daclatasvir/ribavirina. Sulkowski spiegato, tuttavia, che un paziente che non si era presentato alla visita di controllo delle 12 settimane post- trattamento ed era stato contato come non-responder nell’analisi intent-to-treat, si è poi presentato a quella delle 24 settimane post-trattamento, mostrando di essere ancora in soppressione virale, per cui la SVR24 è stata del 100% in entrambi i bracci. Inoltre, non ci sono stati fallimenti virologici né recidive.

Il trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato in entrambi i gruppi. C'è stato un unico evento avverso grave nel braccio trattato con i tre farmaci, che però non ha portato a sospendere la terapia. Gli effetti collaterali sono stati generalmente simili nei due gruppi. In quelli del gruppo ribavirina sono stati segnalati con maggiore frequenza affaticamento e sintomi gastrointestinali, ma nessun paziente ha sviluppato anemia grave.

I ricercatori concludono quindi che il regime interamente orale formato dalla combinazione di daclatasvir più sofosbuvir once daily, con o senza ribavirina, permette di ottenere una risposta virologica sostenuta in tutti i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 già trattati in precedenza senza successo con la terapia tripla a base di interferone pegilato e ribavirina più boceprevir o telaprevir.

"Né la presenza al basale di mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi NS3, né l'uso di ribavirina hanno influenzato la risposta" ha spiegato Sulkowski, aggiungendo che “questi dati forniscono la prova di concetto che la combinazione di due potenti antivirali ad azione diretta con target virali differenti è efficace nei pazienti in cui la terapia tripla con interferone pegilato/ribavirina più un inibitore della proteasi ha fallito".

Secondo Sulkowski, i risultati dello studio permettono di dire che i pazienti trattati senza successo in precedenza con la terapia tripla hanno davanti a sé una nuova possibilità di cura. Non tutti, però, sono convinti che il regime testato entrerà mai realmente nell’armamentario terapeutico, nonostante l’indubbia efficacia dimostrata.

Tra questi vi è Geoffrey Dusheiko, del Royal Free Hospital di Londra, secondo il quale il costo della terapia sarebbe tale da renderla fuori dalla portata di medici e pazienti. “Sembra davvero un regime molto promettente, ma non sono sicuro che vedrà mai la luce del giorno” ha detto Dusheiko in un’intervista a Bloomberg dopo la presentazione dello studio.

Mark Thursz, segretario generale della European liver association, prevede invece che i medici potrebbero essere tentati di prescrivere la combinazione daclatasvir più sofosbuvir ‘off-label’, una volta che i due antivirali fossero approvati dalle autorità regolatorie, nonostante non siano in programma studi di fase III per confermarne l’efficacia su un campione più ampio.

Infatti, Bristol-Myers ha iniziato a studiare la combinazione con Pharmasset, l’azienda che per prima ha sviluppato sofosbuvir, poi acquisita da Gilead nel 2011, con un accordo da 10,8 miliari di dollari. Quest’ultima in seguito si è focalizzata sullo sviluppo di sofosbuvir in combinazione con un suo antivirale, ledipasvir, sviluppo ormai arrivato alla fase III.

Tuttavia, ledipasvir potrebbe essere efficace contro l’HCV di genotipo 1 (il più comune), ma non contro quello di genotipo 3, responsabile di circa il 25% dei casi in Europa e del 45% nel Regno Unito, ha fatto notare Graham Cooke, dell’Imperial College di Londra, aggiungendo che, invece, daclatasvir e simeprevir sono entrambi attivi contro il virus di genotipo 3. “Probabilmente avremmo un’opzione terapeutica migliore da utilizzare se le due aziende cooperassero, ma Gilead intende chiaramente puntare sullo sviluppo di un nuovo regime anti-epatite C completamente interno” ha detto Cook in un’intervista.

Bristol, dal canto suo, ha fatto sapere di essere intenzionata a portare avanti la ricerca sull’epatite C anche con collaborazioni esterne e sta studiando la combinazione daclatasvir più simeprevir assieme a Jannsen. Inoltre, proprio questo mese ha siglato un accordo con Vertex per sviluppare il suo antivirale in combinazione con l’analogo nucleotidico inibitore della polimerasi NS5B VX-135 e, giusto la settimana scorsa, ne ha stretto un altro con Merck per testare daclatasvir insieme con il nuovo inibitore orale di seconda generazione della proteasi NS3/4A MK-5172.

MS Sulkowski et al. Sustained virologic response with daclatasvir plus sofosbuvir ± ribavirin (RBV) in chronic HCV genotype (gt) 1-infected patients who previously failed telaprevir (TVR) or boceprevir (BOC). EASL 2013; abstract 1417.

Alessandra Terzaghi