Epatite C di genotipo 1, conferme in fase III per associazione sofosbuvir e ledipasvir

Gastroenterologia
Gilead Sciences ha reso noti i dati di tre studi fase III  della sua combinazione once a day di sofosbuvir e ledispavir i cui risultati danno solide basi all’approvazione dell’associazione dei due farmaci da parte delle autorità regolatorie internazionali. Alla diffusione dei dati le azioni di Gilead sono salite del 5%.

I tassi di cura osservati, oltre il 90% ,sono molto elevati, specie perché si trattava di pazienti con epatite C di genotipo di tipo 1, la più diffusa e la più difficile da trattare. Questi risultati sono stati ottenuti senza ricorrere all’associazione di interferone e ribavirina, gravati da eventi indesiderati spesso non trascurabili.

Altro elemento chiave è che in  certi subset sono bastate 8 settimane di cura, un tempo brevissimo specie se paragonato con le 52 settimane normalmente necessarie con la terapia standard a base di interferone e ribavirina.

Le tre sperimentazioni cliniche di fase 3 (ION-1, ION-2 e ION-3), erano finalizzate alla valutazione del regime combinato sperimentale monogiornaliero a dosaggio fisso a base di sofosbuvir 400 mg (SOF), un inibitore della polimerasi appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici, e ledipasvir 90 mg (LDV), inibitore dell'NS5A, con e senza ribavirina (RBV), per il trattamento delle infezioni croniche da virus dell'epatite C (HCV) di genotipo 1.

Nell'ambito dei tre studi, 1.952 pazienti affetti da HCV di genotipo 1 sono stati randomizzati per ricevere SOF/LDV con o senza RBV per 8, 12 o 24 settimane di terapia. Di questi, 1.512 pazienti erano naïve al trattamento, 440 erano già stati trattati e 224 presentavano cirrosi compensata.

I tassi ITT (intent-to-treat) di SVR12 osservati a oggi negli studi ION sono riepilogati nella tabella sottostante.

I risultati dei bracci di trattamento di 24 settimane dello studio ION-1 saranno disponibili nel primo trimestre del 2014 e verranno presentati in occasione di un prossimo convegno scientifico.
                                      

                                
Dei 1.518 pazienti randomizzati nei bracci di 12 settimane dello studio ION-1 e in tutti i bracci degli studi ION-2 e ION-3, 1.456 pazienti (95,9%) hanno raggiunto l'endpoint primario di efficacia della SVR12. Dei 62 pazienti (4,1%) che non hanno raggiunto la SVR12, 36 (2,4%) hanno manifestato fallimento virologico: 35 imputabili a recidiva e solo un paziente a causa di un breakthrough virale durante il trattamento
(con mancata adesione alla terapia attestata). 26 pazienti (1,7%) non si sono presentati al follow-up o hanno ritirato il proprio consenso.

Meno eventi avversi sono stati osservati nei bracci con combinazione a dosaggio fisso senza RBV rispetto ai bracci di tutti gli studi ION con somministrazione di RBV. Gli eventi avversi, tra cui astenia e cefalea, osservati nei pazienti sotto terapia con compresse di SOF/LDV sono risultati generalmente lievi. Nei bracci degli studi ION con somministrazione di RBV, gli eventi avversi più comuni sono stati astenia, cefalea, nausea e insonnia. Casi di anemia, tra gli effetti collaterali comuni associati all'assunzione di RBV, sono stati riferiti nello 0,5% dei pazienti del braccio SOF/LDV a fronte del 9,2% di pazienti dei bracci con RBV. Meno dell'1% dei pazienti degli studi ha interrotto la terapia a causa dell'insorgenza di eventi avversi a essa correlati.

"I risultati degli studi ION dimostrano che una terapia semplice, sicura e di breve durata basata sull'assunzione di una sola compressa di sofosbuvir/ledipasvir è in grado di assicurare elevati tassi di guarigione tra i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, al tempo stesso, eliminando la necessità di assumere sia interferone che ribavirina" ha dichiarato il dottor Norbert Bischofberger, vicepresidente esecutivo del reparto Ricerca e Sviluppo, nonché Direttore scientifico presso Gilead Sciences. "Sostenuta da questi risultati, Gilead sta portando a termine la preparazione della documentazione da depositare presso gli enti normativi per sofosbuvir/ledipasvir, con l'obiettivo di presentare la domanda per l'approvazione di nuovo farmaco nel primo trimestre del 2014."

La FDA ha classificato il regime combinato a dosaggio fisso a base di SOF/LDV come terapia innovativa, designazione di norma riservata ai farmaci sperimentali in grado di offrire risultati più significativi a livello terapeutico rispetto alle opzioni attualmente disponibili. Il sofosbuvir è stato approvato negli Stati Uniti e in Canada rispettivamente in data 6 e 13 dicembre. Domande di autorizzazione alla commercializzazione sono in corso di esame nell'Unione Europea, in Australia, Nuova Zelanda, Svizzera e Turchia.

Informazioni sugli studi ION
Gli studi ION di Fase 3 sono sperimentazioni cliniche randomizzate di Fase 3, in aperto, finalizzate a valutare l'efficacia e la sicurezza del regime combinato monogiornaliero a dosaggio fisso a base di SOF/LDV per 8, 12 o 24 settimane, con e senza RBV, nell'ambito di 1.952 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1. Gli studi includono pazienti naïve al trattamento o che non avevano precedentemente risposto alle terapie, tra cui regimi a base di inibitori della proteasi. L'endpoint primario di ciascuno studio era SVR12. I risultati completi di tutti e tre gli studi saranno presentati in occasione di una prossima conferenza scientifica.

Nello studio ION-1, 865 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 naïve a terapia, compresi quelli affetti da cirrosi, hanno ricevuto il trattamento a base di SOF/LDV con o senza RBV per 12 o 24 settimane. Nel marzo 2013, una revisione pianificata da parte del comitato preposto al monitoraggio dei dati e della sicurezza (Data & Safety Monitoring Board, DSMB) di dati relativi alla sicurezza e all'efficacia a interim, ricavati da un iniziale arruolamento di pazienti, ha concluso che la sperimentazione avrebbe dovuto continuare senza variazioni.

L'arruolamento dei restanti pazienti è stato completato nel maggio 2013. Prima della riunione del DSMB, il piano per l'analisi statistica era stato modificato allo scopo di consentire la valutazione dell'endpoint primario di efficacia per i due bracci di 12 settimane, indipendentemente dai bracci di 24 settimane. Sulla base dell'emendamento, richieste anticipate di autorizzazione presso gli enti normativi si sarebbero potute inoltrare in presenza di tassi di SVR12 superiori al 90% (compresi i pazienti con cirrosi) nei bracci di 12 settimane, considerato che trattamenti di durata superiore non avrebbero evidenziato incrementi statisticamente significativi dei tassi di SVR12.

Lo studio ION-2 ha valutato 440 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 già sottoposti a terapia che non avevano precedentemente risposto ai regimi a base di Peg-IFN (compresi quelli in cui l'interferone peghilato era stato somministrato in associazione a un inibitore della proteasi). Ai pazienti è stato somministrato SOF/LDV con o senza RBV per 12 o 24 settimane.

Nello studio ION-3, 647 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, non cirrotici e naïve a trattamento, sono stati trattati con SOF/LDV con o senza RBV per 8 settimane oppure senza RBV per 12 settimane.

La terapia combinata a dosaggio fisso a base di SOF/LDV è un prodotto sperimentale, la cui sicurezza ed efficacia non sono ancora state determinate.