Epatite C, effetto di eltrombopag nei pazienti cirrotici

Gastroenterologia
Il farmaco eltrombopag, agonista orale del recettore della trombopoietina, innalza le percentuali di risposta virologica sostenuta in pazienti con HCV e trobocitopenia ma produce anche una serie di effetti collaterali di  cui bisogna tenere conto. E’ quanto emerge da due studi pubblicati sulla rivista Gastroenterology.

I pazienti con epatite C che presentano cirrosi e trombocitopenia rappresentano un gruppo particolarmente a rischio di scompenso epatico, morte e carcinoma epatocellulare. Questi pazienti necessitano urgentemente di terapie ma spesso quelle esistenti comportano rischi di complicazioni. Il trattamento con interferone, ad esempio, sopprime il midollo osseo con una caduta nella conta ematica durante la terapia che spesso porta a riduzione del dosaggio ma anche alla cessazione precoce del trattamento. Tutto ciò comporta il non raggiungimento della risposta virologica sostenuta, l’unica garanzia di poter ottenere una guarigione definitiva.

I pazienti cirrotici con trombocitopenia significativa sono spesso esclusi da studi clinici promettenti con nuove terapie e quindi devono ricorrere a regimi convenzionali con interferone.
L’eltrombopag è un nuovo fattore di crescita piastrinica orale che agisce come un agonista del recettore della trombopoietina (TPO) e di conseguenza aumenta la differenziazione e la proliferazione dei megacariociti. Agisce in collaborazione con la TPO endogena legando ed attivando il recettore per la TPO attraverso il legame ad un sito di binding alternativo. L’entrombopag è stato studiato in pazienti con trombocitopenia purpura immune, cirrosi e sottoposti a terapia per l’HCV a base di interferone.

Per valutare se e come eltrombopag potesse innalzare le percentuali di SVR in pazienti con HCV e trombocitopenia, sono stati effettuati due studi clinici denominati ENABLE 1 ed ENABLE 2. Tali studi hanno coinvolto equipe di ricerca del Nord America ed Europee.

Prima degli studi ENABLE, un altro studio (2) aveva valutato l’uso dell’entrombopag su 74 pazienti con cirrosi da HCV e conta piastrinica tra 20.000 e 70.000/microL. Eltrombopag era stato somministrato alle dosi di 30, 50 e 75 mg per 4 settimane prima della somministrazione dell’interferone (fase di avvio) e per 12 settimane durante la terapia a base di interferone. Il 75%-95% dei pazienti riusciva a raggiungere l’obiettivo dell’aumento della conta piastrinica fino a 100.000/microL durante la fase di avvio. Più alta era la dose di eltrombopag più alta era la percentuale di pazienti che raggiungeva l’obiettivo. Tra il 36% ed il 65% dei pazienti trattati manteneva la conta piastrinica superiore ai 50.000/microL e completavano le 12 settimane di terapia con interferone rispetto al 6% del gruppo placebo. Nessun caso di tromboembolismo è stato osservato in questo piccolo gruppo.
Gli studi ENABLE 1 e ENABLE 2 sono stati pensati al fine di valutare l’effetto dell’eltrombopag sulla percentuale di SVR nei pazienti HCV con cirrosi, in terapia con interferone. I due studi differiscono per il tipo di interferone pegilato utilizzato e la corrispondente soglia della conta piastrinica fissata per l’inizio del trattamento.

Entrambi gli studi hanno reclutato pazienti con HCV cronica e conta piastrinica inferiore ai 75.000/microL. Prima dell’inizio dello studio, tutti i pazienti hanno ricevuto l’eltrombopag durante la fase di avvio. Tale farmaco è stato iniziato alla dose di 25 mg/d ed aumentato gradualmente fino ad un massimo di 100 mg/d fino a che il livello di conta piastrinica raggiungeva la soglia raccomandata per iniziare la terapia a base di interferone secondo quanto scritto nell’etichetta del prodotto.

Solo i pazienti che avevano risposto all’eltrombopag, nella fase di avvio, erano ammissibili per la randomizzazione in un rapporto 2:1 alla terapia di mantenimento a base di eltrombopag, durante la terapia antivirale o con placebo.
L’obiettivo primario era l’effetto dell’eltrombopag sull’ottenimento della SVR.
La popolazione in studio era formata da caucasici di mezza età con genotipo 1 e cirrosi di livello Child Pugh A. La conta piastrinica media all’arruolamento era di 59.000/microL. Nella fase di avvio il 96%-97% dei pazienti ha raggiunto il livello piastrinico richiesto per procedere con la terapia; di questi pazienti l’86% ha raggiunto il livello piatrinico richiesto alla dose di 25 o 50 mg di eltrombopag. Gli eventi avversi erano minori (cefalea, nausea, diarrea).

Durante la fase antivirale, una proporzione significativa più alta di pazienti trattati con eltrombopag ha raggiunto l’SVR rispetto ai placebo (ENABLE, 23% vs 14% P=0.0064; ENABLE 2, 19% vs 13% P=0.02).
I pazienti trattati con eltrombopag avevano bisogno di meno riduzione della dose di interferone e sono stati mantenuti con interferone pegilato a pieno dosaggio per un periodo di tempo più lungo.
La trombosi portale (PTV) si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con eltrombopag (n=12 con eltrombopag vs n=2 con placebo). La percentuale di complicazioni tromboemboliche non correlano con la conta piastrinica o con la dose di eltrombopag.
Lo scompenso epatico, in particolare l’ascite e l’encefalopatia epatica, sono stati più spesso riscontrate nel gruppo trattato con eltrombopag (10% vs 5%).

Lo studio conferma che l’eltrombopag è un potente stimolatore piastrinico. E’ però difficile determinare se i tassi di SVR migliorati si tradurranno in risultati migliori nella pratica clinica.
Questo studio presenta alcuni limiti evidenziati dagli stessi autori, nel braccio di studio con eltrombopag si sono raggiunte percentuali di SVR più alte ma è anche vero che in questo caso la dose di interferone era più alta rispetto al braccio con placebo. Il disegno dello studio ha quindi favorito l’eltrombopag.

Per quanto riguarda la predizione del rischio di sanguinamento nei pazienti con cirrosi è difficile una valutazione perché la malattia epatica allo stadio terminale riduce sia i fattori procoagulanti che anticoagulanti.
Il sanguinamento clinicamente significativo è raro nei pazienti con trombocitopenia epatica anche se la conta piastrinica diminuisce di molto in seguito alla terapia a base di interferone. In questi studi, infatti, è stato registrato solo 1 caso di sanguinamento ad un livello piastrinico di 65.000/microL.
Non è nota una soglia piastrinica a cui cessare o diminuire l’interferone e quindi non si può predire accuratamente il rischio di sanguinamento di un paziente sulla carta.

Bisogna sempre tenere presente che il maggior rischio nei pazienti in trattamento con eltrombopag sono le complicanze tromboemboliche. Non è stata vista un’esatta correlazione con la dose di questo farmaco o con il numero delle piastrine e questo non aiuta nel prevedere quale paziente è a rischio più alto.
Le percentuali di scompenso epatico con eltrombopag erano basse ma è concepibile che l’aumento della conta piastrinica possa promuovere la microtrombosi che può essere clinicamente rilevante in un fegato cirrotico.

Il rischio di tromboembolismo è stato dimostrato anche nello studio ELEVATE in cui l’obiettivo primario era l’evitare trasfusioni piastriniche e la valutazione del sanguinamento. Anche in questo caso eltrombopag ha dimostrato un fortissimo effetto sulla produzione piastrinica ma il rischio tromboembolico era presente anche dopo un breve periodo di utilizzo.
In conclusione, i ricercatori raccomandano l’uso dell’eltrombopag con cautela, alla dose più bassa e solo nel caso di pazienti con trombocitopenia severa che non possono attendere nuove terapie.

Emilia Vaccaro

1.    Afdhal NH, Dusheiko GM, Giannini EG, et al. Eltrombopag increases platelet numbers in thrombocytopenic patients with HCV infection and cirrhosis, allowing for effective antiviral therapy. Gastroenterology 2014;146: 442–452.
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2.    McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007;357:2227–2236.