Epatite C, l'uso dei antivirali ad azione diretta riduce anche mortalitÓ e cancro epatico

Il trattamento con antivirali ad azione diretta (DAA) sembra ridurre il rischio di decesso e cancro del fegato tra i pazienti con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV), compresi quelli con cirrosi. E' quanto mostrato da un nuovo studio pubblicato sull'autorevole rivista The Lancet.

Il trattamento con antivirali ad azione diretta (DAA) sembra ridurre il rischio di decesso e cancro del fegato tra i pazienti con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV), compresi quelli con cirrosi. E’ quanto mostrato da un nuovo studio pubblicato sull’autorevole rivista The Lancet.

Controversie in letteratura
Negli ultimi anni sono state pubblicate analisi di un possibile aumento dell'occorrenza e della ricorrenza di carcinoma epatocellulare (HCC) correlato al trattamento con DAA nell'HCV cronica. Tali dati hanno stimolato alcune controversie.

In parallelo a questi studi ne sono stati pubblicati altri osservazionali che hanno correlato il trattamento con DAA con rischio ridotto di mortalità e cancro al fegato nei pazienti cronici con HCV, ma l'eterogeneità delle popolazioni dello studio, le variazioni nei criteri di inclusione ed esclusione, il tempo di follow-up e altre considerazioni hanno portato i ricercatori a cercare ulteriori risposte.

In un precedente studio prospettico di coorte su più di 10.000 pazienti adulti con HCV, il rischio di mortalità per tutte le cause, mortalità correlata al fegato, mortalità non correlata al fegato e carcinoma epatocellulare (HCC) è stato significativamente ridotto tra quelli che avevano ricevuto farmaci antivirali ad azione diretta (DAA) rispetto ai pazienti che non li assumevano.
I risultati dello studio hanno mostrato che mentre la cirrosi scompensata non è stata influenzata in modo significativo dal trattamento con DAA, i pazienti con cirrosi che hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta con trattamento con DAA hanno sperimentato analogamente una riduzione della mortalità e del rischio di cancro.

Il nuovo studio francese
L'attuale indagine, che gli autori sostengono essere il primo studio longitudinale prospettico ad affrontare i risultati clinici in pazienti con HCV trattati con DAA, è stata progettata per fare proprio questo. Lo studio francese ANRS CO22 Hepather ha confrontato i risultati tra i pazienti trattati con DAA con un gruppo di controllo non trattato, indipendentemente dal raggiungimento o meno della SVR.
Lo studio è stato eseguito da Fabrice Carrat, della Sorbona di Parigi, Istituto Nazionale di Salute e Ricerca Medica (INSERM) e dai suoi colleghi.

Lo studio ha arruolato 14.389 pazienti con anticorpi contro HCV tra il 6 agosto 2012 e il 31 dicembre 2015, compresi 11.870 con infezione cronica da HCV. Sono stati esclusi i pazienti con: co-infezione da virus dell'epatite B attiva; storia di carcinoma epatocellulare; cirrosi scompensata; storia di trapianto di fegato; storia di trattamento con peginterferone e ribavirina con o senza un inibitore della proteasi di prima generazione; pazienti senza informazioni di follow-up.

L’analisi ha dunque interessato 9895 pazienti e di questi, 7344 sono stati trattati con DAA e 2551 no.
Rispetto al gruppo di controllo non trattato, i pazienti nel gruppo DAA erano più anziani, avevano più comorbilità e malattia del fegato più grave.

Analizzando i dati delle analisi multivariate dei risultati su una mediana di 33,4 mesi, l'esposizione ai DAA ha ridotto significativamente: mortalità per tutte le cause del 52% (hazard ratio [HR] 0,48, intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,33-0,70; p=0,0001), mortalità correlata al fegato del 61% (HR, 0,39; IC 95%, 0,21-0,71; p=0,0020), mortalità non correlata al fegato del 40% (HR, 0,60, IC 95%, 0,36-1,00; p=0.048) e carcinoma epatocellulare del 34% (HR, 0,66, IC 95%, 0,46-0,93, p=0,018). Tuttavia, il trattamento con DAA non era associato a una riduzione del rischio di cirrosi scompensata (HR, 1,14, IC 95%, 0,57-2,27, p=0,72).

Quando gli autori hanno stratificato i pazienti in base al raggiungimento di una risposta virologica sostenuta, hanno scoperto che i pazienti trattati avevano ridotto significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause, mortalità correlata al fegato, mortalità non correlata al fegato e carcinoma epatocellulare, rispetto a quelli non trattati. C'era anche una tendenza verso il rischio ridotto di cirrosi scompensata, ma non ha raggiunto la significatività statistica.

Tuttavia, gli individui che assumevano DAA e che non avevano ottenuto una risposta virologica sostenuta avevano un aumentato rischio di carcinoma epatocellulare rispetto ai loro coetanei non trattati (HR, 2,23, IC 95%, 1,37-3,64, p=0,0012).

Un modello simile è stato osservato in un'analisi di sottogruppi di pazienti con cirrosi. Coloro che hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta hanno mostrato un rischio ridotto di mortalità per tutte le cause, mortalità correlata al fegato, mortalità non correlata al fegato e carcinoma epatocellulare. Tuttavia, i pazienti con cirrosi che non hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta erano ad aumentato rischio di carcinoma epatocellulare.

L'interpretazione dei risultati
Il ridotto rischio di mortalità non correlata al fegato nei pazienti trattati con DAA rispetto ai controlli non trattati è stato un "risultato sorprendente", scrivono gli autori. "Sebbene sia stata riportata una diminuzione della mortalità a lungo termine, non correlata al fegato in pazienti con risposta virologica sostenuta rispetto a quelli senza una risposta virologica sostenuta dopo terapia a base di interferone, la causalità inversa potrebbe essere un'altra possibilità se i pazienti con malattia epatica più grave e il più alto rischio di mortalità per qualsiasi causa hanno una minore probabilità di iniziare un trattamento antivirale ad azione diretta " hanno fatto notare gli autori.

In questo caso, tuttavia, i pazienti con cirrosi scompensata o con anamnesi di carcinoma epatocellulare sono stati esclusi al basale. Inoltre, le analisi sono state aggiustate per i marcatori di insufficienza epatica e comorbidità, e i risultati erano simili anche dopo l'esclusione dei primi 12 mesi di follow-up. Insieme, queste considerazioni sembrano escludere la causalità inversa.

Il disegno dello studio osservazionale impedisce ai ricercatori di riportare una relazione inversa causa-effetto tra il trattamento della DAA e la mortalità e il rischio di cancro al fegato, ma permette di postulare delle ipotesi di meccanismi plausibili.

Gli autori hanno precisato che da quanto evidenziato dai risultati:"Gli antivirali ad azione diretta inducono una risposta virologica sostenuta, riducendo il danno epatico e l'infiammazione. Questo effetto provoca la rigenerazione del fegato, diminuendo il rischio di progressione verso le complicanze epatiche o il carcinoma epatocellulare."

Jacinta A. Holmes del Liver Center, Gastrointestinal Division, del Massachusetts General Hospital di Boston, e colleghi in un editoriale di accompagnamento allo studio confermano che: "Questi risultati indicano chiaramente che la cura dell’HCV correlata all’utilizzo dei DAA offre ulteriori benefici clinici. Questi dati sono ad oggi le migliori prove a sostegno dei documenti di orientamento che raccomandano un trattamento antivirale ad azione diretta per tutti i pazienti con infezione cronica da HCV".

Sempre nell’editoriale gli autori aggiungono che i risultati supportano anche la possibilità di eliminare l'HCV e di ridurre le sue complicanze, in linea con le linee guida stabilite dall'Organizzazione Mondiale della Sanità.

Carrat F. et al., Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C after direct-acting antiviral treatment: a prospective cohort study. Lancet. 2019 Feb 11. pii: S0140-6736(18)32111-1. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32111-1.

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