Gastroenterologia

Epatite C, meno tumori e morti grazie alla terapia, ma ancora molti casi non trattati

La terapia contro l’epatite C, oltre a portare alla soppressione del virus HCV, riduce in modo significativo il rischio di progressione della malattia epatica e della mortalità ad essa correlata, ma la maggior parte dei pazienti con epatite C (quanto meno negli Stati Uniti) non è trattata. Lo dimostrano i dati di due lavori presentati la scorsa settimana a Washington in occasione del Liver Meeting, il congresso annuale dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Il primo dei due, uno studio osservazionale su un registro dei veterani americani, è stato pubblicato in contemporanea anche su JAMA Internal Medicine.

È noto che l’infezione cronica da parte del virus dell'epatite C (HCV) può portare nel giro di anni o decenni a una epatopatia grave, tra cui la cirrosi, un carcinoma epatocellulare (HCC) e un’insufficienza epatica allo stadio terminale. Fino al 20% dei pazienti con epatite C cronica sviluppa una cirrosi nel giro di 20 anni, e tra questi il rischio di HCC può raggiungere il 4%. È altresì noto che un trattamento efficace contro l’epatite C ha le potenzialità di rallentare o arrestare la progressione della malattia epatica e ridurre il rischio di conseguenze a lungo termine, tra cui il cancro al fegato e il decesso correlato al’epatopatia.

Un gruppo di ricercatori guidato da Jeffrey McCombs, della University of Southern California di Los Angeles, ha provato ad analizzare l'impatto della soppressione della carica virale dell’HCV grazie alla terapia anti-epatite sul rischio di morbilità e mortalità in un gruppo di pazienti affetti da epatite C cronica e assistiti dalla US Veterans Health Administration.

Lo studio ha riguardato 128.769 pazienti idonei inseriti nel registro dei casi clinici di HCV del Department of Veterans Affairs durante il periodo 1999-2010 (su un bacino di circa 361.000 ), che avevano livelli rilevabili di HCV RNA (> 25 UI / ml) e per i quali erano disponibili i dati sul genotipo del virus. Quasi tutti i soggetti inclusi erano uomini, circa la metà era di razza bianca, un terzo neri e l'età media era di 52 anni. La maggior parte (il 79%) era stato infettato da un HCV di genotipo 1, il tipo più comune negli Stati Uniti e anche il più difficile da trattare .

Gli outcome primari dello studio erano il decesso e la combinazione dei casi di cirrosi compensata, cirrosi scompensata, epatocarcinoma o ricovero dovuto a problemi al fegato.

Durante il follow-up, durato in media 6 anni, il 24% dei pazienti in analisi ha iniziato una terapia contro l’epatite C, ma solo il 16% degli individui trattati - il 4% del totale – ha raggiunto a un certo punto la soppressione del virus.

Secondo un rapporto del 2013 dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di Atlanta, negli Usa viene diagnosticato solo il 50% dei pazienti con epatite C cronica (1,6 milioni su un totale stimato di 3,2 milioni), una quota compresa tra il 32 e il 38% viene inviato alle cure, solo il 7-11% inizia la terapia e solo il 5-6% viene trattato con successo.

Nello studio di McCombs e collaboratori, il raggiungimento della soppressione virale è risultato associato a una riduzione del 27% del rischio di eventi avversi legati alla malattia epatica ( hazard ratio, HR, aggiustato 0,73; IC al 95% 0,66-0,82) e una riduzione del 45% del rischio di decesso (HR aggiustato 0,55; IC al 95% 0,47-0,64 ).

Inoltre, il tasso grezzo di mortalità tra i soggetti nei quali la terapia ha avuto successo (e dunque si è riusciti ad abbattere la viremia) è risultato di 6,8 decessi per 1000 anni-paziente, mentre in quelli che non sono riusciti a sopprimere il virus è risultato circa tre volte superiore, e pari a 21,8 decessi per 1000 anni-persona.

I ricercatori hanno anche scoperto che i pazienti con HCV di genotipo 2 hanno un rischio significativamente più basso di eventi avversi o decessi correlati alla malattia epatica rispetto a quelli con HCV di genotipo 1 (HR aggiustato pari rispettivamente a 0,77 e 0,80). Al contrario, quelli con HCV di genotipo 3 sono risultati a rischio più elevato rispetto a quelli con genotipo 1 (HR aggiustato pari rispettivamente a 1,11 e 1,17).

Altri fattori di rischio significativi di outcome avversi o di decesso sono risultati il sesso maschile, la razza bianca, l'età avanzata e un precedente ricovero ospedaliero.

Questo studio, il primo ad aver analizzato un’ampia popolazione di pazienti con una vasta gamma di livelli di fibrosi e di progressione della malattia, conferma dunque i risultati di studi precedenti in cui si era visto che la riduzione della carica virale ottenuta con la terapia riduce in modo significativo il rischio di outcome sfavorevoli.

Un limite dell’analisi, ha riconosciuto McCombs, è l’aver valutato il raggiungimento della non rilevabilità della carica virale ma non la risposta virologica sostenuta (SVR) - che è la definizione accettata di guarigione - ma l’autore ha fatto notare che meno del 20% dei pazienti che raggiungono la non rilevabile dell’HCV RNA si pensa abbia una recidiva.

In un incontro coi media il giorno di apertura del congresso, il presidente dell’AASLD Gregorio Fitz ha fatto notare che, sebbene solo un quarto dei veterani sia stato sottoposto alla terapia anti-epatite. “quelli che l'hanno fatta, hanno vissuto meglio e più a lungo".

Inoltre, Fitz ha osservato che i risultati del gruppo di McCombs si riferiscono a un periodo storico in cui la terapia standard era quella costituita da interferone e ribavirina, e che gli outcome sarebbero stati ancora migliori se quei pazienti fossero stati trattati con lo standard attuale, cioè la terapia tripla consistente nel trattamento con interferone e ribavirina, più uno dei due nuovi antivirali ad azione diretta già approvati (telaprevir o boceprevir).

Adriaan Van der Meer, dell'Erasmus University Medical Centre di Rotterdam ha, invece, presentato i risultati di una metanalisi di 10 studi, il cui obiettivo era valutare il rischio di cancro del fegato tra i pazienti con epatite C che hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta.

Una terapia efficace riduce fortemente, ma non elimina il rischio di HCC nei pazienti con epatite C che presentano già una fibrosi avanzata quando raggiungono l’SVR.

Le attuali linee guida dell’AASLD attuali considerano  la sorveglianza contro HCC conveniente in termini di rapporto costo/efficacia solo se il rischio annuale supera l’1,5%, ma tale rischio potrebbe essere inferiore nei pazienti che hanno raggiunto una SVR. Tra i metodi di screening, ricordano Van der Meer e gli altri autori nella loro introduzione, ci sono l’esecuzione di ecografie periodiche e la misurazione dei livelli di alfa-fetoproteina.

La metanalisi presentata dall’autore olandese ha riguardato 1000 pazienti con epatite C cronica che avevano partecipato a uno studio di coorte canadese e nove studi di coorte europei, tutti pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi, che avevano raggiunto l’SVR dopo la terapia a base di interferone. La maggioranza dei partecipanti (il 68%) era di sesso maschile, l'età media era di 53 anni e la maggior parte (l’85%) aveva una cirrosi, mentre sono stati esclusi i pazienti con epatite B o una co-infezione con l’HIV.

Durante  un follow- up medio di 5,7 anni, 51 pazienti hanno sviluppato un HCC. Il tasso complessivo di HCC a 8 anni è risultato dell’1,8 % tra i soggetti con fibrosi avanzata, salendo al 8,5% tra quelli con cirrosi. Inoltre, si è visto che i tassi complessivi di HCC aumentano con l'età: sono, infatti, risultati del 2,6% tra i pazienti al disotto dei 45 anni, del 9,7% tra quelli di età compresa tra i 45 e i 60, e del 12,2% tra coloro che avevano più di 60 anni quando hanno iniziato la terapia. Invece, non si sono trovate differenze significative a seconda del sesso, mentre l’ analisi multivariata ha mostrato che la compresenza di diabete è un ulteriore fattore di rischio significativo (HR 2,36).

I ricercatori concludono, quindi, che "i pazienti con cirrosi indotta dall’HCV rimangono a rischio di HCC anche se raggiungono l’SVR” e che tale rischio “aumenta nei pazienti più anziani". Inoltre, aggiungono, “i risultati suggeriscono che il rapporto costo-efficacia della sorveglianza contro l’HCC nei pazienti cirrotici che hanno raggiunto l’SVR migliorerà, perché la popolazione con infezione cronica da HCV sta progressivamente'invecchiando”.

Jeffrey McCombs, et al. The Risk of Long-term Morbidity and Mortality in Patients With Chronic Hepatitis CResults From an Analysis of Data From a Department of Veterans Affairs Clinical Registry. JAMA Intern Med. Published online November 05, 2013. Doi:10.1001/jamainternmed.2013.12505.
leggi

A.J. van der Meer et al. The risk for hepatocellular carcinoma among patients with chronic HCV infection and advanced hepatic fibrosis following sustained virological response. AASLD 2013; abstract 143.