Gastroenterologia

Epatite C, ottimi risultati in fase II con MK-5172 pił MK-8742 nei pazienti naive

Una combinazione di due antivirali ad azione diretta sperimentali sviluppati da Merck (MK-5172 e MK-8742), con l’aggiunta o meno di ribavirina, ha permesso di ottenere percentuali altissime di guarigione nello studio C-WORTHY, un piccolo trial di fase IIb su pazienti con infezione da virus dell'epatite C di genotipo 1, appena presentato al congresso annuale dell’’American Association for the Study of Liver Diseases (AASL) a Washington.


L’attuale terapia standard dell’epatite C si basa sull'impiego di un antivirale ad azione diretta (bocveprevir o telaprevir) in combinazione con interferone pegilato e ribavirina, entrambi scarsamente tollerati da molti pazienti, specie in caso di trattamento prolungato, che in alcuni casi può protrarsi per più di un anno.

Pertanto, molte aziende sono in gara per sviluppare regimi privi di interferone che permettano di curare l'epatite C nell’arco di 12-24 settimane. Quale possa essere ruolo della ribavirina nelle future terapie anti-epatite, tuttavia, è meno chiaro .


Studi di fase II su altri antivirali ad azione diretta hanno indicato che, almeno per il genotipo 1a, ribavirina migliora le percentuali di guarigione, mentre non si sa ancora se il trattamento con questo agente sia necessario per i pazienti con infezione da HCV con genotipo 1b .

Quest’ultimo presenta, notoriamente, una barriera più alta allo sviluppo di resistenza ai farmaci rispetto al genotipo 1a. C’è quindi la possibilità che i pazienti con un’infezione da HCV di genotipo 1b siano in grado di raggiungere la soppressione virologica con 12 settimane di trattamento utilizzando due antivirali ad azione diretta molto potenti, senza bisogno di aggiungere ribavirina, e quindi riducendo potenzialmente il rischio di effetti collaterali .

La validità di quest’ipotesi è stata appunto testata nello studio C-WORTHY, in cui si è valutata l’efficacia della combinazione dell'inibitore della proteasi NS3/4A dell’HCV MK- 5172 e dell'inibitore del complesso di replicazione NS5A MK-8742, con o senza ribavirina, per 12 settimane, in un gruppo di pazienti con malattia epatica non troppo avanzata (grado di fibrosi da F0 a F2) e naïve al trattamento, una popolazione che ha maggiori chance di rispondere al trattamento rispetto ai pazienti cirrotici.


Lo studio ha coinvolto 65 pazienti, suddivisi in tre bracci: uno trattato con MK-5172 100 mg/die più MK-8742 20 mg/die più ribavirina da 600 a 1400 mg/die (stratificando i 22 pazienti in base al genotipo 1a o 1b), uno con MK-5172 100 mg/die più MK-8742 50 mg/die più ribavirina (stratificando i 24 pazienti in base al genotipo 1a o 1b) e uno, formato solo da pazienti con genotipo 1b, con MK-5172 100 mg/die più MK-8742 50 mg/die, senza ribavirina.

Dei pazienti arruolati inizialmente, sette sono stati esclusi dall'analisi principale perché hanno ricevuto dosi sbagliate di ribavirina o perché hanno interrotto l’assunzione del farmaco sperimentale per violazioni del protocollo oppure perché hanno ritirato il loro consenso a partecipare allo studio.

La risposta virologica dopo 12 settimane di trattamento è stata del 100% nel primo gruppo, del 96% nel secondo e del 100% nel terzo.

Entro 4 settimane dalla fine del trattamento si è avuto un caso di recidiva virologica: le analisi sui livelli di farmaco hanno evidenziato che, pur avendo una carica virale non rilevabile dopo settimane 2 di trattamento, il paziente aveva bassi livelli plasmatici di farmaco, che hanno poi portato al rebound del virus.

Eric Lawitz, del Texas Liver Institute, ha fatto notare come la presenza di ribavirina nel regime terapeutico abbia fatto ben poca differenza ai fini della rapidità del calo della viremia dopo l'inizio del trattamento.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, quasi un paziente su cinque (il 19%, per la precisione) nei due bracci trattati con un regime contenente ribavirina ha sviluppato anemia (con valori di emoglobina < 10mg/dl), ma nessuno ha abbandonato lo studio o ha richiesto un trattamento a causa di questo evento avverso. Inoltre, in questi due bracci si sono verificati sette casi di rash, ma non tutti, secondo i ricercatori, erano attribuibili alla ribavirina.


Altri effetti collaterali comuni sono stati affaticamento 26%), cefalea (22%), nausea (18%), diarrea (12%), vertigini (11%) e rash (11%).

Lo studio C-WORTHY sta ora proseguendo e i ricercatori stanno valutando la combinazione dei due farmaci, con o senza ribavirina, anche nei pazienti cirrotici e in quelli con una co-infezione da HIV, così come in un gruppo già trattato senza successo con interferone pegilato e ribavirina. I risultati relativi a questi sottogruppi saranno presentati nei prossimi congressi del settore nel 2014.

Meno di due settimane fa, l’Fda ha concesso alla combinazione MK-5172/MK-8742 la designazione di ‘ breakthrough therapy’, che dovrebbe facilitare, tra le altre prerogative, un’accelerazione dello sviluppo del prodotto. Decisamente una buona notizia per Merck, che è in leggero ritardo rispetto alle aziende concorrenti nella corsa verso lo sviluppo di regimi anti-epatite C interferon-free.


E. Lawitz et al. High efficacy and safety of the all-oral combination regimen, MK-5172/MK-8742 +/- RBV for 12 weeks in HCV genotype 1 infected patients: the C-WORTHY study. AASLD 2013; abstract 76.

Alessandra Terzaghi