Un trattamento di 12 settimane con una combinazione interferon-free di due antivirali ad azione diretta attivi per via orale – l’inibitore della proteasi NS3/4A simeprevir (ex TMC435) e l'inibitore della polimerasi NS5B sofosbuvir (ex GS-7977), con e senza ribavirina, ha permesso di ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR12) molto elevata, 93%, in una popolazione di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 già trattati in precedenza, senza successo, e con fibrosi lieve o moderata. Inoltre, il 100% dei pazienti naive e null responder con fibrosi avanzata o cirrosi ha raggiunto una risposta virologica rapida, già dopo 4 settimane di terapia (SVR4) con la stessa combinazione.


Sono questi i risultati principali dello studio COSMOS, presentati in occasione del congresso dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) a Washington, durante la sessione orale dedicata ai late-breaking abstract.


L'avvento degli antivirali ad azione diretta di nuova generazione è stato descritto come una rivoluzione nel trattamento del virus dell'epatite C cronica (HCV). Anche se il primo di questi nuovi agenti sarà inizialmente approvato come aggiunta all’attuale terapia standard a base di interferone, c’è grande attesa tra gli epatologi e malati di epatite C per i regimi interferon-free.

Diversi antivirali ad azione diretta sviluppati da alcune grandi aziende (tra cui AbbVie, Merck, Bristol-Myers Squibb e Giled) hanno ottenuto buoni risultati negli studi fatti finora sui regimi orali privi di interferone, ma la loro efficacia varia a seconda di svariati fattori tra cui il sottotipo di HCV (1b contro 1a), il genotipo IL28B dell’ospite ('CC' contro non 'CC'), una terapia precedente (pazienti naive, ricaduti, che hanno avuto una prima risposta parziale oppure che non hanno mai risposto) e l'entità del danno epatico (fibrosi assente, lieve o moderata contro fibrosi avanzata o cirrosi).


Lo studio COSMOS è uno studio di fase IIa, randomizzato e in aperto, che ha testato sicurezza ed efficacia di simeprevir in combinazione con sofosbuvir, con o senza ribavirina, per 12 o 24 settimane, in due coorti diverse di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1. La prima era formata da 80 pazienti null responder a una terapia precedente a base di interferone e ribavirina con fibrosi assente, lieve o moderata (punteggi METAVIR F0-F2); la seconda da 87 pazienti naïve al trattamento e null responder a una terapia precedente a base di interferone e ribavirina con fibrosi avanzata o cirrrosi compensata (punteggi METAVIR F3-F4).


I partecipanti sono stati trattati con simeprevir 150 mg once-daily più sofosbuvir 400 mg once-daily, con o senza aggiunta di ribavirina 1000-1200 mg in base al peso corporeo, due volte al giorno.

Ira Jacobson, del Weill Cornell Medical College di New York, ha presentato i dati relativi alla SVR12 nella prima coorte e quelli relativi alla SVR4 del bracco trattato per 12 settimane della seconda coorte.

Nella prima coorte, circa il 77% dei pazienti aveva un HCV di genotipo 1a e, di questi, la metà era portatore al basale del polimorfismo Q80K. Il 70% aveva un genotipo IL28B CT, il 24% un genotipo TT e solo il restante 6% un genotipo CC, associato a una buona risposta all’interferone, mentre il 40% aveva una fibrosi di stadio F0-F1 e il 60% una fibrosi di stadio F2.

Nella seconda coorte, invece, il 78% aveva un genotipo 1a e, di questi, il 40% aveva il polimorfismo Q80K al basale. Il 56% aveva un genotipo IL28B CT, il 23% un genotipo TT e il 21% il genotipo ‘favorevole’ CC, mentre il 47% era cirrotico (con un punteggio METAVIR F4) e il 54% non aveva mai risposto all’interferone.


Nella prima coorte, nel sottogruppo trattato per 12 settimane si è ottenuta una SVR12 del 93% nel braccio simprevir più sofosbuvir e del 96% in quello trattato con simeprevir e sofosbuvir più ribavrina, con un caso di ricaduta in entrambi i bracci; nel sottogruppo trattato per 24 settimane, invece, l’SVR12 è stata rispettivamente del 93 e 79%, con una ricaduta e quattro casi di ‘fallimento non virologico’ nel braccio trattato con il regime contenente ribavirina.

Un'analisi ad interim dei risultati della seconda coorte ha mostrato nel sottogruppo trattato per 12 settimane una SVR4 del 100% nel braccio trattato con simprevir più sofosbuvir e del 100% nei pazienti naive e del 93% nei non responder del braccio trattato con simprevir e sofosbuvir più ribavrina.


Tutti i pazienti che hanno completato il trattamento avevano livelli di HCV RNA non rilevabili alla fine del trattamento e non ci sono stati breakthrough virali in nessuna delle due coorti.

I risultati ad interim dello studio COSMOS hanno quindi due implicazioni estremamente importanti. Primo, mostrano che l'aggiunta di ribavirina alla combinazione di simeprevir più sofosbuvir non offre alcun beneficio a questo gruppo di pazienti con epatite C difficili da trattare e potrebbe non servire per raggiungere percentuali elevate di SVR in questa popolazione. Secondo, indicano che con sole 12 settimane di trattamento si può ottenere un beneficio clinico analogo a quello di un trattamento di durata doppia.


Il regime testato è risultato generalmente efficace e ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni sono stati affaticamento, mal di test , nausea e insonnia, che hanno avuto un’incidenza simile nei vari bracci di trattamento, mentre i casi di rash cutaneo, prurito, anemia e aumenti della bilirubina si sono verificati principalmente nei bracci trattati anche con ribavirina.

Dei pazienti trattati per 24 settimane, quelli che hanno interrotto la terapia a causa di effetti collaterali sono stati il 7%(2 su 31) nel gruppo simeprevir più sofosbuvir e il 4% (2 su 54) nel gruppo simeprevir e sofosbuvir più ribavirina, mentre non ci sono stati casi di sospensione (0 su 82 pazienti) nel sottogruppo trattato per 12 settimane.


Alla luce della recente raccomandazione del comitato consultivo per i farmaci antivirali dell’Fda di approvare entrambi gli agenti, alcuni dei presenti tra il pubblico hanno chiesto alla Jacobson cose ne pensasse della prospettiva di utilizzare questi due farmaci insieme off-label, specialmente per i pazienti con malattia avanzata che hanno bisogno di un trattamento immediato, ma sono intolleranti alla ribavirina.

Senza sbilanciarsi troppo, la Jacobson ha risposto diplomaticamente che “è difficile dare indicazioni definitive, ma non è difficile immaginare delle conclusioni dall’ estrapolazione di questi dati".


I.M. Jacobson, et al. SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients: the COSMOS study. AASLD 2013; abstract LB-3.


Alessandra Terzaghi