Epatite C, positiva la fase III per simeprevir nei pazienti naive

Gastroenterologia
L’inibitore delle proteasi NS3/4A attivo per via orale e in monosomministrazione giornaliera, simeprevir (TMC435), in combinazione con la terapia standard fornisce un elevato tasso di SVR (risposta virologica sostenuta) a 12 settimane in pazienti naive con epatite C di genotipo 1.  Lo dimostrano i risultati di due trial di fase III identici, QUST-1 e QUEST-2, condotti rispettivamente negli stati Uniti e in Europa, presentati al Congresso della European Association for the Study of the Liver di Amsterdam.

In entrambi gli studi, 8 dei 10 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, trattati con simeprevir più interferone pegilato e ribavirina hanno ottenuto l’SVR a 12 settimane. Il tasso di SVR nel gruppo di controllo era del 50% in entrambi i trial (P<0,001).

Gli studi hanno randomizzato ciascuno 400 pazienti naive con infezione da HCV a ricevere in un rapporto 2:1 150 mg di simeprevir o placebo in aggiunta alla terapia standard con interferone pegilato e ribavirina. I partecipanti che avevano raggiunto una carica virale inferiore a 25 IU/ml alla settimana 4 e una carica virale inosservabile a 12 settimana hanno interrotto la terapia con interferone e ribavirina a 24 settimane, altrimenti la terapia standard è stata continuata fino alla settimana 48. I pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore (riduzione della carica virale inferiore a due log a 12 settimane o una carica di 25 IU/ml a 24 o 36 settimane) sono stati esclusi dagli studi.

Il 7% dei pazienti trattati con simeprevir e il 66% dei controlli sono stati esclusi dallo studio a causa della scarsa risposta alla terapia. L’85% dei pazienti trattati con simeprevir ha interrotto la terapia standard a 24 settimane e l’80% dei partecipanti trattati con il farmaco ha ottenuto una carica virale inosservabile a quattro settimane, rispetto al 12% dei controlli.

I risultati dello studio americano, denominato QUEST-1, sono stati riportati da Ira Jacobson del Weill Cornell Medical College di New York City. Nel trial, simeprevir non ha raggiunto solo l’endpoint principale di superiorità rispetto al placebo per il tasso di SVR a 12 settimane, ma si è dimostrato efficace contro i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1a difficili da trattare. Inoltre, il farmaco era superiore rispetto al placebo nei pazienti con tutti e tre i genotipi di IL28B, anche se la risposta migliore è stata ottenuta nei pazienti che presentavano le forme TT e CT del gene. Il tasso di risposta al farmaco era elevato indipendentemente dal METAVIR score, che misura il grado di fibrosi epatica e di infiammazione. L’unico sottogruppo di pazienti per il quale il farmaco non era superiore al placebo era quello con infezione da HCV di genotipo 1a che presentava il polimorfismo Q80K.

Il tasso di SVR a 12 settimane nei pazienti con HCV di genotipo 1a era simile a quello ottenuto nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1b. Comunque, la maggior parte delle risposte nei pazienti con genotipo 1a sono state osservate nei pazienti senza il polimorfismo Q80K, per i quali l’SVR a 12 settimane con simeprevir era simile al gruppo placebo.

I pazienti con mutazione della proteasi Ns3 in posizione 155, con genotipo 1a e in posizione 168, con genotipo 1b avevano ottenuto una risposta inferiore.
Simili risultati sono stati ottenuti nello studio condotto in Europa, denominato QUEST-2.

In entrambi i trial l’incidenza di eventi avversi era simile tra i pazienti trattati con il farmaco e i controlli. In QUEST-2, ma non in QUEST-1, i tassi di rash cutaneo e fotosensibilità erano superiori con simeprevir, rispetto al placebo. Al contrario, l’incidenza di anemia, neutropenia e aumento dei livelli di bilirubina erano più frequenti con simeprevir,  rispetto al placebo in QUEST-1, ma non in QUEST-2.

Simeprevir è un farmaco sperimentale che agisce inibendo la proteasi NS3/4A del virus dell’epatite C. Il farmaco viene somministrato per via orale a una dose di 150 mg, e deve essere associato a interferone peghilato e a ribavirina.
In base ai risultati positivi degli studi QUEST-1 e QUEST-2, condotto in pazienti naïve alla terapia, e PROMISE condotto in pazienti già trattati, Janssen ha depositato all’Ema e all’Fda la domanda di registrazione per il nuovo antivirale. La domanda, che verrà esaminata entro circa 9 mesi, si riferisce all’uso nei pazienti con Hcv di genotipo 1 e 4.

Jacobson I, et al "Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-1, a phase III trial" EASL 2013; Abstract 1425.

Manns M, et al "Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-2, a phase III trial" EASL 2013; Abstract 1413.