In occasione del Congresso Internazionale sul Fegato 2014 (EASL) a Londra sono stati presentati i dati di due studi di fase 2 finalizzati alla valutazione di regimi sperimentali completamente orali contenenti sofosbuvir (SOF), un inibitore della polimerasi appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici, per il trattamento delle infezioni croniche da virus dell'epatite C (HCV).

Il primo studio, ELECTRON2 (Orale n.6), è una sperimentazione clinica di fase 2 in aperto, tuttora in corso, per la valutazione della combinazione monogiornaliera a dose fissa di 400 mg di SOF e 90 mg di ledipasvir (LDV), inibitore della NS5A, senza e con ribavirina (RBV) due volte al giorno (1.000 o 1.200 mg/giorno) tra le popolazioni di pazienti con infezione da HCV.

In questo studio, il 100 per cento (n=26/26) di pazienti con genotipo 3, naïve al trattamento, sottoposti per 12 settimane a terapia con LDV/SOF in combinazione con RBV e il 64 per cento (n=16/25) di pazienti con genotipo 3, naïve al trattamento, sottoposti per 12 settimane a terapia con LDV/SOF senza RBV hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta alla dodicesima settimana (SVR12) dopo la conclusione della terapia.

Tra i pazienti con infezione da genotipo 1 precedentemente trattati senza successo con SOF e RBV, il 100 per cento (19/19) ha ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR12) dopo 12 settimane di trattamento con LDV/SOF in combinazione con RBV.

Inoltre, il 65 per cento (n=13/20) dei pazienti con infezione da genotipo 1 con cirrosi scompensata o di classe B secondo la classificazione Child-Turcotte-Pugh hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR12) dopo 12 settimane di trattamento con LDV/SOF senza RBV. L'assunzione di LDV/SOF con e senza RBV è risultata ben tollerata anche tra i pazienti con malattia del fegato in fase più avanzata.

"I dati di ELECTRON2 indicano che il regime completamente orale a base di LDV/SOF in combinazione con RBV è potenzialmente in grado di assicurare elevati tassi di guarigione tra i pazienti con infezione da genotipo 3 in sole 12 settimane, ovvero metà della durata di tutti gli attuali regimi di trattamento completamente orali" ha dichiarato il professor Edward Gane, medico epatologo e vicedirettore dell’Unità Trapianti di fegato della Nuova Zelanda (New Zealand Liver Transplant Unit) presso l’Ospedale neozelandese di Auckland City, nonché sperimentatore principale dello studio ELECTRON2. "I risultati in questione suggeriscono inoltre che il regime LDV/SOF può essere utilizzato anche come trattamento efficace per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati senza successo con un regime a base di sofosbuvir e per i soggetti affetti da epatopatia avanzata, cirrosi scompensata compresa."



nella fotografia il prof. Gane mentre fa la sua presentazione all'EASL

Il secondo studio, GS-US-342-0102 (Orale n.111), è una sperimentazione clinica randomizzata di fase 2 tuttora in corso, in cui pazienti non cirrotici, naïve al trattamento, con infezione da HCV di genotipo 1-6 sono stati sottoposti per 12 settimane a terapia con SOF in combinazione con GS-5816, un inibitore pangenotipico della NS5A. Ai pazienti sono stati somministrati 400 mg di SOF e 25 mg di GS-5816 (n=77) o 100 mg di GS-5816 (n=77). In questo studio, il 94,8 per cento (n=73/77) dei pazienti sottoposti a terapia con dosaggio da 25 mg di GS-5816 e il 96,1 per cento (n=74/77) dei pazienti con dosaggio da 100 mg hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR12).

"I risultati di questo studio sull'impiego di sofosbuvir in combinazione con un nuovo inibitore pangenotipico della NS5A dimostrano le potenzialità terapeutiche di questo regime combinato" ha dichiarato il dr. Gregory T. Everson, professore di medicina e direttore della Sezione di Epatologia dell'Università del Colorado (Denver), nonché nonché sperimentatore principale dello studio GS-US-342-0102. "La combinazione non solo è risultata efficace per tutti i genotipi e sottogruppi di pazienti, ma è stata anche ben tollerata. I risultati in questione giustificano ulteriori studi nell'ambito di sperimentazioni future con la speranza di poter fornire una combinazione pangenotipica potente con pochi effetti collaterali e grandi potenzialità terapeutiche."

Gli eventi avversi più comuni accusati da oltre il 10 per cento dei pazienti sono stati astenia, cefalea e nausea. Non sono state riferite interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi né presenza di anomalie di laboratorio correlate al trattamento.

All'EASL verranno inoltre presentati tutti i dati di tre sperimentazioni cliniche di fase 3 sulla combinazione a dosaggio fisso di LDV/SOF (ION-1, ION-2 e ION-3). I risultati principali derivati dagli studi ION sono stati comunicati da Gilead in data 18 dicembre 2013. Il 14 febbraio 2014, Gilead ha presentato la domanda per nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) alla Food & Drug Administration (FDA) per la compressa con dosaggio fisso combinato di LDV/SOF per il trattamento dell'infezione da HCV di genotipo 1 negli adulti.

La FDA ha classificato il prodotto come terapia innovativa, designazione di norma riservata ai farmaci sperimentali in grado di offrire risultati più significativi a livello terapeutico rispetto alle opzioni attualmente disponibili. Il 7 aprile 2014, l'azienda ha annunciato che la FDA ha concesso alla domanda una valutazione prioritaria, fissando al 10 ottobre 2014 la data di revisione della medesima ai sensi della legge statunitense Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).

Il 27 marzo 2014, l’Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha accettato la richiesta di Gilead per la valutazione accelerata di LDV/SOF, di norma concessa per nuovi farmaci importanti per la salute pubblica. La procedura di valutazione accelerata potrebbe abbreviare di due mesi l'esame di LDV/SOF da parte dell'EMA, sebbene ciò non garantisca il rilascio di un parere favorevole da parte del Comitato europeo per i prodotti medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) né l'approvazione definitiva da parte della Commissione Europea.

Gilead ha sviluppato una compressa monogiornaliera a dosaggio fisso combinato contenente SOF e GS-5816. Una seconda sperimentazione clinica di fase 2 (Studio GS-US-342-0109), in cui viene valutato per 12 settimane l'impiego di SOF in combinazione con GS-5816, con o senza RBV, tra pazienti cirrotici e non cirrotici già sottoposti a terapia con infezione da HCV di genotipo 1 o 3, è attualmente in corso. In attesa dei risultati completi degli studi GS-US-334-102 e GS-US-342-0109, Gilead intende avviare altri studi di fase 3 per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza della combinazione a dosaggio fisso di SOF/GS-5816.

LDV/SOF e SOF/GS-5816 sono prodotti sperimentali, la cui sicurezza ed efficacia non sono ancora state determinate.

SOF come agente singolo è stato approvato con il nome Sovaldi® negli Stati Uniti, nell'Unione Europea, in Canada, Nuova Zelanda e Svizzera.


Gane EJ et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult-to-treat populations including genotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients, and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), abstract 06, London, 2014.

Osinusi A et al. Retreatment of relapsers to sofosbuvir/ribavirin with sofosbuvir/ledipasvir: complete and rapid virologic suppression by week 4.
49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), abstract 011, London, 2014.

Esteban R et al. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy. 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), abstract 08, London, 2014.