Gastroenterologia Congresso ICAR 2020

Epatite C, semplificazione della terapia e minore durata per raggiungere l'obiettivo “eliminazione” #ICAR2020

Una sessione molto interattiva del 12^ congresso ICAR ha messo in evidenza le caratteristiche che deve avere una terapia antivirale contro l'HCV per permettere di raggiungere l'obiettivo di eliminazione di questa infezione fissato dall'Organizzazione Mondiale della SanitÓ (OMS) per il 2030. Nel simposio si sono confrontati il prof. Massimo Puoti, SC Malattie Infettive ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda; UniversitÓ di Milano Bicocca e il prof. Massimo Andreoni Cattedra Malattie Infettive UniversitÓ Tor Vergata Roma, tracciando il lungo percorso che nel giro di 30 anni ha portato a farmaci potenti e sicuri e interagendo con i medici collegati per avere anche un feedback dalla pratica clinica di ogni giorno.

Una sessione molto interattiva del 12^ congresso ICAR ha messo in evidenza le caratteristiche che deve avere una terapia antivirale contro l’HCV per permettere di raggiungere l’obiettivo di eliminazione di questa infezione fissato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per il 2030. Nel simposio si sono confrontati il prof. Massimo Puoti, SC Malattie Infettive ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda; Università di Milano Bicocca e il prof. Massimo Andreoni Cattedra Malattie Infettive Università Tor Vergata Roma, tracciando il lungo percorso che nel giro di 30 anni ha portato a farmaci potenti e sicuri e interagendo con i medici collegati per avere anche un feedback dalla pratica clinica di ogni giorno.

Epatite C, tante vittorie in trent’anni di storia
L’identificazione del virus dell’HCV, che all’inizio era definito come non-A e non-B, risale a poco più di trent’anni fa quando nel 1989 su Science veniva pubblicata un’importante ricerca che aveva individuato la presenza del virus nel plasma di soggetti infetti. A questa scoperta è stato assegnato il premio Nobel 2020.

Il primo ed unico trattamento per l’infezione da epatite C, in quegli anni, era l’interferone che veniva somministrato per via sottocutanea tre volte alla settimana con un grande problema di gestione dei pazienti che sperimentavano effetti collaterali rilevanti e percentuali di risposta estremamente basse, intorno al 10-20%.

Un piccolo progresso è stato fatto aumentando l’efficacia e riducendo la frequenza delle somministrazioni con l’interferone peghilato e un progresso ancora più sostanziale, che ci ha permesso di curare tutti i genotipi con il 50% di risposta, è stata la combinazione di interferone insieme a farmaci specifici che agiscono sul virus dell’epatite C, i DAA (antivirali ad azione diretta).
Di seguito si è passati all’era dei DAA orali senza interferone e in parte anche senza ribavirina ma erano ancora terapia complesse che richiedevano la costante valutazione del paziente e anche l’esame accurato delle interazioni che rendevano i trattamenti non alla portata di tutti i medici ma solo di un gruppo di esperti.

“Oggi con i farmaci pangenotipici ad azione antivirale diretta abbiamo aumentato la semplicità del trattamento portandolo a un livello di grande semplificazione e gestibile non solo da esperti e abbiamo ridotto la durata grazie a una terapia di solo 8 settimane” ha evidenziato il prof. Puoti.

“Con questi farmaci siamo riusciti ad eliminare l’HCV nei pazienti che avevano già utilizzato precedenti terapie e oggi negli ambulatori si presentano soprattutto pazienti naive e che quindi non sono mai stati trattati con altre terapie per l’epatite C e non sono in cirrosi” ha aggiunto il prof. Puoti.

Importanza della semplificazione del trattamento
Durante il simposio sono state poste varie domande all’audience riferite alla durata delle terapie, alla loro efficacia anche nelle persone meno aderenti e altri aspetti importanti nel raggiungimento dell’obiettivo 2030.

“Per quanto riguarda la semplificazione del trattamento, le linee guida EASL 2020 raccomandano un trattamento con farmaci pangenotipi, per una terapia di durata fissa e nei pazienti naive evidenziano che ci si potrebbe limitare a valutare la presenza di viremia e con un test and treat arrivare al trattamento dei pazienti senza cirrosi con la combinazione a dose fissa di sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane o glecaprevir/pibrentasvri (G/P) per 8 settimane. È una forte raccomandazione ma di tipo B1 quindi non incontrovertibile” ha precisato il prof. Puoti.

Le ragioni per questa indicazione derivano dalla valutazione di studi registrativi con G/P per 8 settimane nei pazienti naive al trattamento e in cui sono stati arruolati 1248 pazienti. Questi studi mostrano che la risposta al trattamento elevatissima sia sostanzialmente la stessa nei pazienti cirrotici e nei pazienti non cirrotici e con pochissimi casi aneddotici di mancata risposta.

Anche la combinazione di sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) per 12 settimane ha una percentuale di risposta molto elevata in pazienti naive ed in alcuni soggetti che erano stati in precedenza trattati con interferone ed inibitore delle proteasi o interferone e ribavirina.
“A seguito di questi dati, EASL raccomanda di trattare pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata per 12 settimane con SOF/VEL o per 8 settimane con G/P con la sola eccezione di pazienti cirrotici che hanno già avuto un trattamento con interferone e ribavirina” ha sottolineato il prof. Puoti.

Quello che fa eccezione è il genotipo 3 cirrotico, in questo caso i pazienti trattati con SOF/VEL hanno una risposta tendenzialmente e lievemente inferiore rispetto a quelli trattati con SOF/VEL e ribavirina, soprattutto in studi randomizzati. Probabilmente questa differenza è dovuta a un gruppo di pazienti con una mutazione associata a resistenza Y93H.

Nella vita reale, analisi su varie coorti di pazienti trattati con G/P con e senza cirrosi mostrano dati estremamente positivi e soddisfacenti, sfiorando il 100% di risposta virologica sostenuta (SVR) anche in una serie di pazienti cirrotici (98% dei cirrotici naive).
Le indicazioni delle linee guida in questo caso per i cirrotici compensati di genotipo 3 propongono la ribavirina insieme a SOF/VEL o in alternativa l’aggiunta di voxilaprevir sempre per 12 settimane e senza ribavirina oppure 8 o 12 settimane con G/P.
“In questo caso l’indicazione per le 8 settimane è data come B1 in quanto i dati dagli studi clinici non sono numerosi” ha aggiunto il prof. Puoti.

HCV e Covid-19
Una terapia con DAA, semplice e della durata di 8 settimane supporta anche i medici in un momento come questo caratterizzato dalla pandemia da Covid 19 perché consente di avere meno accessi alla struttura sanitaria, anche se questi sono regolamentati da uno specifico TRIAGE e norme di distanziamento e igiene; queste terapie sono accompagnate anche da una minore probabilità di eventi avversi e da un risparmio delle risorse sanitarie.

“Prima dell’era Covid avevamo fatto già dei piccoli progressi, oggi riusciamo a semplificare molto la fase diagnostica in quanto siamo in grado di fare un test per la positività all’HCV, fare un test per l’HCV-RNA e anche fare un solo step al point of care per la valutazione diagnostica dell’epatite C.

Anche la valutazione pretrattamento è oggi molto semplificata perché una volta collegato il paziente al centro di trattamento, è molto più snello fare una preparazione per un trattamento più semplice, con meno effetti collaterali.

Inoltre, i nuovi farmaci necessitano di meno controlli e quindi di un monitoraggio più semplice che può essere eseguito anche grazie a visite in telemedicina. I medici, inoltre, possono anche pensare di decentrare la loro attività collaborando con colleghi che vivono e lavorano in setting diversi come le carceri o nei centri per le dipendenze.

L’epidemia ha cambiato molto le carte in tavola anche in ambito HCV determinando problemi di accesso agli ospedali e, purtroppo, la centralizzazione del trattamento delle epatiti, che è da sempre a livello ospedaliero, è stata pagata duramente in questo periodo. Lo screening dell’HCV ha avuto una priorità scarsa e le risorse ambulatoriali sono state usate per supportare le carenze ospedaliere per il Covid e anche lo staff è stato spostato su altre mansioni.

Per un breve periodo i farmaci per l’epatite C sono stati distribuiti nelle farmacie periferiche ma adesso la distribuzione è ripresa a livello ospedaliero, purtroppo quest’anno sono anche stati rinviati trattamenti per i pazienti con fibrosi F0-F2 ed interrotti esami ecografici ed elastografici.

Per capire il danno che avremo nel futuro, un’analisi del gruppo dell’ISS della dr.ssa Loreta Kondili ha evidenziato che perdere 1 anno di analisi e trattamento per l’HCV a causa della pandemia potrebbe ritardare l’obiettivo di eliminazione dell’epatite C stabilita per il 2030 e ciò comporterebbe un aumento del numero delle infezioni e anche aumento della mortalità.
Una nota positiva però c’è perché dall’emergenza è nata una bella opportunità: lo screening congiunto di epatite C e Covid che ad oggi è stato eseguito in diverse città italiane.

Target 2030: eliminazione dell’HCV
“Per raggiungere questo obiettivo dobbiamo migliorare la cascade della cura dell’infezione ciò vuol dire migliorare le nostre capacità di screening e di diagnosi. In questo momento in Italia, come ci dicono gli studi ISS della Kondili, ci sono ancora alcune centinaia di migliaia di persone infette che nella maggior parte dei casi hanno fibrosi lieve e non sanno di avere l’infezione.
Bisogna anche migliorare il linkage to care e quindi la capacità di affidare il paziente a un centro per il trattamento e quindi migliorare la possibilità di trattare i pazienti” ha spiegato il prof. Andreoni.

E’ necessario cercare di perfezionare e rendere sempre più semplice tutto il percorso: dallo screening, alla valutazione del paziente e poi al trattamento e al post terapia. Questi gradini sono stati alleggeriti negli ultimi mesi con l’obiettivo di trattare per non far peggiorare la malattia e quindi iniziare la terapia appena fatta la diagnosi.

L’esperienza di Tor Vergata a San Pietro nella giornata mondiale dei poveri, esperienza che è stata ripetuta per ben 3 anni, ha riguardato un piccolo ospedale da campo che ha accolto per lo screening varie persone, nella maggior parte dei casi senza tetto e tossicodipendenti.

“Queste persone sono state valutate sul posto per la presenza di anticorpi anti-HCV e se positivi hanno proseguito l’analisi sempre sul posto grazie a sistemi di biologia molecolare da campo che hanno evidenziato che 9 dei 30 soggetti HCV+ erano anche HCV RNA positivi. Questo è un modello di come poter ridurre i tempi e le visite nello screening” ha evidenziato il prof. Andreoni.

Altro punto a favore della semplificazione viene da AIFA che ai fini dell’arruolamento dei pazienti al trattamento per l’HCV, AIFA ha aggiunto il criterio 12 che prevede che nei pazienti fragili si possa anche non ricorrere al fibroscan ma ad altri strumenti per capire il grado di fibrosi del fegato.

Terapie, caratteristiche importanti per l’eliminazione
Ci sono delle caratteristiche che dovrebbero essere considerate in un regime terapeutico per raggiungere l’obiettivo di eliminazione dell’HCV: efficacia pangenotipica, breve durata, elevata tollerabilità. L’EASL raccomanda di aumentare al massimo i test e di trattare precocemente, quello che viene chiamato test and treat soprattutto nei pazienti fragili come tossicodipendenti e detenuti tossicodipendenti
Per quanto riguarda l’aderenza al trattamento ci sono altri fattori che possono migliorarla come breve durata, ridotto numero di compresse e monosomministrazione giornaliera.

I dati di letteratura ci dicono che la non aderenza con il trattamento glecaprevir e pibrentasvir non è un dato rilevante anche in popolazioni che comprendono tossicodipendenti. Sempre dati di letteratura su questo regime evidenziano che anche pazienti non aderenti ottengono un buon risultato con una SVR di circa il 96% rispetto al 99% degli aderenti.

Aderenza e successo del trattamento
L’aderenza è tendenzialmente massimale nelle prime 4 settimane di terapia e progressivamente diminuisce col passare del tempo (98.4% a 8 settimane, 97.1% a 12 settimane). Però anche i pazienti che perdono aderenza precocemente riescono a raggiungere il successo terapeutico grazie alla potenza ed efficacia della terapia. Anche lo studio SEMPLIFY su SOF/VEL evidenzia la perdita di aderenza col passare del tempo.

“Inoltre, dati real world su G/P mostrano che la tossicodipendenza e, quindi iniettarsi droghe, non incide in maniera significativa sulla risposta al trattamento. Ma questo accade anche nei pazienti con disordini psichiatrici, che fanno abuso di alcool, persone con bassa scolarizzazione, il risultato è comunque ottimale e sopra al 90% perché solo un’aderenza sotto al 90% può influire negativamente sulla cura.

In conclusione, il prof. Andreoni ha spiegato come un tempo di trattamento ridotto come otto settimane oltre a essere vantaggioso ai fini di aderenza ed efficacia sul paziente, riduce il burden della malattia rispetto alle 12 settimane (20% in meno di malattie epatiche allo stadio terminale; 26% in meno di mortalità collegata a malattie del fegato) ma è anche conveniente per il sistema sanitario visto che consente di ottenere un risparmio economico e permettere di raggiungere il target di eliminazione in tempi più brevi.