Gastroenterologia ed epatologia

Epatite cronica C, 8 settimane di trattamento con la tripletta MK3 per dire addio al virus

Dopo 8 settimane di trattamento il 95% dei pazienti di genotipo 1 e 3, trattati con la tripletta orale MK-3682/grazoprevir/ruzasvir, ha raggiunto la risposta virologica sostenuta (SVR12). E' quanto annunciato nel corso del congresso annuale AASLD, meeting annuale dell'Associazione Americana per lo studio della malattie epatiche durante il quale sono stati riportati anche dati di efficacia di questo farmaco sul genotipo 2.

Dopo 8 settimane di trattamento il 95% dei pazienti di genotipo 1 e 3, trattati con la tripletta orale MK-3682/grazoprevir/ruzasvir, ha raggiunto la risposta virologica sostenuta (SVR12). E’ quanto annunciato nel corso del congresso annuale AASLD, meeting annuale dell’Associazione Americana per lo studio della malattie epatiche durante il quale sono stati riportati anche dati di efficacia di questo farmaco sul genotipo 2.

I nuovi antivirali ad azione diretta hanno rivoluzionato il campo della epatite cronica C, con pazienti che hanno raggiunto la cosiddetta cura virologica dopo settimane piuttosto che anni di trattamento. Ci sono, tuttavia, ancora bisogni insoddisfatti per i pazienti infettati da alcuni genotipi del virus. Le aziende stanno lavorando tanto anche nella direzione di sviluppare regimi sempre più brevi. L’accorciamento dei tempi di trattamento consentirebbe anche una miglior aderenza dei pazienti alla terapia e di conseguenza il risultato finale della cura.

I dati presentati qualche giorno fa a Boston sono relativi all’MK-3682B, noto anche come MK3. Si tratta di una combinazione tripla che combina MK-3682, un inibitore nucleotidico della polimerasi NS5B dell’HCV insieme a grazoprevir, un inibitore della proteasi NS3/4A dell’HCV e ruzasvir, un inibitore dell'NS5A dell’HCV.
I risultati sono relativi a tre studi di fase 2 (C-CREST-1, C-CREST-2, C-SURGE) portati avanti dall’azienda Merck & co che si occupa dello sviluppo di questa tripletta.
I risultati della parte A degli studi C-CREST 1 e 2 sono stati precedentemente segnalati al meeting americano lo scorso anno.

La parte B dei trial C-CREST 1 & 2, è stata progettata per valutare la sicurezza e l'efficacia di MK-3682B in pazienti con HCV cronica di genotipo GT1, GT2 e GT3, con o senza cirrosi. I pazienti con infezione GT2 o GT3 hanno ricevuto MK-3682B con o senza RBV. Tutti i pazienti con infezione GT1 o GT2 erano naïve al trattamento. Il 56% (189/337) dei pazienti con infezione GT3 erano naive al trattamento e il 44% (148/337) erano stati precedentemente trattati con peginterferone/ribavirina (RBV). L'endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti in ciascun braccio di trattamento che hanno raggiunto l’SVR12.

Il tasso di risposta virologica sostenuta 12 settimane dopo il completamento del trattamento (SVR12, considerata come guarigione virologica) è stato del 95% nei pazienti con genotipo 1 e 3 che erano stati trattati per otto settimane, del 97- 99% in pazienti con genotipo 1, 2, o 3 che erano stati trattati per 12 settimane, e del 96-100% in pazienti con genotipo 2 o 3 che erano stati trattati per 16 settimane. L’efficacia era paragonabile nei pazienti con e senza cirrosi. Non ci sono stati fallimenti virologici nei pazienti con infezione da GT1 o GT2 che avevano ricevuto 12 settimane di MK-3682B.

Nei pazienti affetti da epatite cronica C, che non avevano risposto ad altri trattamenti, il 100% in C-CREST 1 e 2, parte C, trattati per 16 settimane hanno raggiunto l’SVR12 e in un altro trial, lo studio C-SURGE in corso, il 100% dei pazienti trattati per 16 settimane ha raggiunto l’SVR8.
I risultati della parte B, degli studi C-CREST 1 & 2 hanno dimostrato alti tassi di SVR, 12 settimane dopo il completamento della terapia in pazienti con HCV cronica di genotipo (GT) 1 o GT3 che avevano ricevuto otto settimane di trattamento con MK-3682B.

I risultati della parte C del C-CREST 1 & 2 e i risultati intermedi dello studio C-SURGE in corso hanno mostrato elevati tassi di SVR12 e SVR8, rispettivamente, nei pazienti con HCV cronica che avevano fallito un precedente trattamento con regimi antivirali ad azione diretta.

Tra i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di MK-3682B con o senza RBV, gli eventi avversi complessivi (AES) più comuni riportati (superiore al 10% di incidenza in entrambi i bracci di trattamento) sono stati cefalea (22%), affaticamento (19%) e nausea (13%). Ci sono stati due gravi eventi avversi correlati al farmaco, entrambi considerati correlati alla sola ribavirina. Nove pazienti hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi, quattro dei quali hanno interrotto solo la RBV. Un paziente è deceduto a causa di eventi avversi non correlati al farmaco in studio.

"Come scienziato e medico che cura regolarmente i pazienti con epatite cronica C, è evidente l'importanza di continuare nella ricerca di questa malattia complessa e delle sue numerose complicazioni", ha affermato Eric Lawitz, vice presidente, dello sviluppo scientifico e della ricerca, il Texas fegato Institute e professore di medicina clinica presso l'Università del Texas Health Science center, San Antonio. "I tassi di guarigione virologica osservata nella parte B del C-CREST 1 e 2 dimostrano chiaramente il potenziale per MK3 e del sostenere ulteriori studi su questo regime di sperimentazione."

C-SURGE Descrizione e risultati preliminari
C-SURGE è un altro trial, in aperto di fase 2 studio, in corso, progettato per valutare MK-3682B con o senza RBV in pazienti HCV GT1 cronici che in precedenza hanno fallito la terapia con entrambe le combinazioni ledipasvir/sofosbuvir (LDV / SOF) o elbasvir/grazoprevir. Lo studio ha arruolato 94 pazienti randomizzati a ricevere 16 settimane di MK-3682B più RBV (n=45) o 24 settimane di MK-3682B senza ribavirina (n=49); un paziente nel braccio 16 settimane si è ritirato prima di iniziare il trattamento. Dei 93 pazienti che hanno ricevuto il trattamento in questo studio, il 61% (57/93) aveva in precedenza ricevuto da 12 a 24 settimane di trattamento con LDV/SOF; Il 15% (14/93) aveva ricevuto 8 settimane di LDV/SOF; e il 24% (22/93) aveva ricevuto 12 settimane di elbasvir/grazoprevir. La maggioranza dei pazienti (84%, 78/93) aveva almeno una variante dell'NS5A associata alla resistenza (RAV) nelle posizioni 28, 30, 31 o 93.

Risultati intermedi, escludendo un paziente nel braccio di 16 settimane che si è ritirato per ragioni amministrative, dopo aver ricevuto tre dosi di farmaco in studio, hanno mostrano che tutti i pazienti (43/43) che hanno completato il trattamento con MK -3862B più RBV per 16 settimane hanno raggiunto la SVR8. Tutti i pazienti (49/49) che hanno ricevuto MK-3682B per 24 settimane hanno completato il trattamento e restano soggetti al follow-up.

I risultati provvisori mostrano che il 100% dei pazienti del braccio di 24 settimane (dopo 4 e 8 settimane di follow-up), hanno raggiunto l’SVR4 (38/38) e l’SVR8 (30/30).

L’SVR12 è l’endpoint primario di questo studio in corso. I risultati finali saranno presentati in congressi scientifici futuri.