I pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave trattati con l'anticorpo monoclonale etrolizumab raggiungono la remissione clinica con una frequenza più alta dei pazienti trattati con placebo. Questo risultato deriva da uno studio clinico di fase II ed è stato pubblicato sull’autorevole rivista Lancet (1).

La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica intestinale, caratterizzata da diarrea sanguinolenta, crampi addominali e stanchezza. Le terapie attualmente disponibili hanno importanti limitazioni: gli aminosalicilati hanno un’efficacia modesta; i glucocorticoidi possono causare reazioni avverse e non danno benefici nella terapia di mantenimento; gli antagonisti del tumor necrosis factor (TNF) sono efficaci, ma predispongono i pazienti a infezioni gravi.

La migrazione dei leucociti nel tessuto intestinale infiammato è regolata da specifici meccanismi molecolari in cui rientra  l’integrina α4β7, una glicoproteina variabilmente espressa sulla superficie cellulare dei linfociti B e T circolanti, che interagisce con la molecola di adesione cellulare MAdCAM-1 dei vasi intestinali. (2)

Etrolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato progettato per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale, agisce attraverso il legame alla subunità beta-7 delle integrine alfa -4-beta-7 e alfa-E-beta-7, impedendo la migrazione dei linfociti dai vasi sanguigni della mucosa intestinale .

Il Dr. Severine Vermeire, dell’ Università di Leuven, in Belgio e i suoi colleghi hanno arruolato 124 pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave che non avevano risposto ai trattamenti standard. Lo studio di tipo randomizzato, controllato con placebo, in doppio ceco aveva come endpoint primario la remissione clinica alla settimana 10.

L'età media dei pazienti era di circa 40 anni e la durata della malattia era di 9 anni. Il punteggio medio Mayo Clinic al basale era di 9.2.
La remissione clinica è stata definita come un punteggio Mayo Clinic di 2 o meno, e i punteggi parziali dovevano essere inferiori a 1. La risposta clinica è stata definita come una diminuzione di 3 punti e il miglioramento del 30% sul punteggio Mayo Clinic, oltre a un calo di 1 punto nel punteggio di sanguinamento rettale.

La dose di 100 mg è stata somministrata al basale e alle settimane quattro e otto, mentre la dose di 300 mg è stata somministrata alle settimane due, quattro e otto dopo una dose di carico di 420 mg somministrata all basale.
La remissione clinica alla settimana sei è stata raggiunta dal 10% del gruppo 100 mg, 8% del gruppo 300 mg e 5% del gruppo placebo. La risposta clinica alla settimana sei è stata osservata nel 49% e nel 38% dei trattati a 100 mg e 300 mg, rispettivamente e, nel 34% del gruppo placebo.

La risposta clinica alla settimana 10 nei tre gruppi è stata raggiunta dal 33%, 31% e 29%, rispettivamente.
Tra i pazienti che stavano assumendo steroidi concomitanti, il 33% del gruppo 100 mg era in remissione clinica alla settimana 10 rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo (p<0.01). Per coloro che non ricevevano immunomodulatori, il 23% del gruppo 100 mg ha raggiunto la remissione clinica alla settimana 10 rispetto a nessuno del gruppo placebo (p<0.05).
Tra coloro che non avevano mai ricevuto bloccanti del TNF, il 44% era in remissione alla settimana 10 rispetto a nessuno del gruppo placebo (p<0.01).

In un'analisi esplorativa, il 26% dei pazienti nel gruppo 100 mg ha avuto guarigione della mucosa intestinale alla settimana 10, come anche il 21% dei soggetti del gruppo trattato con 300 mg e il 15% del gruppo placebo.
In un'ulteriore analisi post-hoc, i pazienti con alta espressione genica di alfa-E-beta-7 (rilevata con una biopsia basale di tessuto del colon) raggiungeva in misura maggiore la remissione. Questo risultato sarà ulteriormente esaminato in studi supplementari, per poter indicare l’espressione dell’alfa-E-beta-7 come un potenziale biomarcatore di risposta .

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 12% dei soggetti del gruppo 100 mg e placebo e nel 5% del gruppo 300 mg. I pazienti nel gruppo 100 mg più spesso avevano malattie simil-influenzali, artralgie  ed eruzioni cutanee rispetto agli altri due gruppi.
Non ci sono stati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva .

L’occupazione completa dei recettori beta-7 è stato osservato sia nei tessuti del colon che nel sangue periferico. Tra i pazienti randomizzati a 100 mg di etrolizumab, il 21% (95% CI 7-36) erano in remissione alla settimana 10, così come lo erano il 10% ( IC 95% 0.2-24) di quelli trattati con 300 mg più una dose di carico di anticorpo monoclonale, secondo il Dr. Vermeire.
Al contrario, nessuno dei pazienti randomizzati con placebo erano in remissione clinica allo stesso timepoint (p=0.0040 nel confronto con la 100 mg e p=0.048 nel confronto con la 300 mg).

In un commento di accompagnamento allo studio,  il Dr. Alessandro Armuzzi e la Dr.ssa Carla Felice dell'Università Cattolica di Roma, hanno evidenziato che i benefici osservati in questo gruppo di pazienti refrattari, molti dei quali non avevano risposto a immunosoppressori e fattore di necrosi tumorale (TNF), suggeriscono che " l’etrolizumab ha un grande potenziale per diventare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con colite ulcerosa. "

I ricercatori hanno evidenziato che: " L'inibizione dell'interazione della alfa -4-integrina beta-7 con il suo ligando, e con la molecola di adesione cellulare ( MAdCAM - 1) che si ottiene grazie all’etrolizumab, interferisce con il traffico delle cellule immunitarie nell'intestino ed è una terapia efficace sia nella colite ulcerosa che nella malattia di Crohn. Tuttavia, un beneficio clinico non è stato trovato in tutti i pazienti, suggerendo che il processo infiammatorio continua in alcuni pazienti nonostante il blocco del recettore beta-7. Questa scoperta potrebbe essere spiegato con l'attività proinfiammatoria di cellule immunitarie già presenti nell'intestino prima del trattamento con etrolizumab o un potenziale meccanismo beta-7 indipendente di traffico dei leucociti alla mucosa intestinale ".

Ma come mai la dose più alta di anticorpo monoclonale sembra essere meno efficace rispetto alla dose più bassa? I ricercatori hanno suggerito che questo potrebbe essere correlato a modifiche nella migrazione di altri tipi di cellule, come le cellule T regolatorie .
In conclusione, i ricercatori evidenziano che saranno necessari ulteriori studi prospettici per chiarire meglio l'effetto dell’ etrolizumab sul traffico e la funzione dei vari alfa-4 beta-7 e alfa-E-beta-7 espressi dalle cellule immunitarie. Inoltre, inizieranno presto degli studi clinici di Fase III su tale farmaco.

Il Dr. Sandborn, direttore del centro di malattia infiammatoria intestinale dell’Università della California a San Diego ha dichiarato che: "E’ dal 1998 che aspettiamo un biologico con un nuovo meccanismo d'azione; in tale anno, infatti, è stato approvato il primo anticorpo anti-TNF, l’ Infliximab, per la malattia di Crohn. Prevediamo l'approvazione dell’ Fda del primo anticorpo selettivo anti-integrina, vedolizumab (anti-alfa-4 beta-7) sia per la malattia di Crohn e colite ulcerosa a fine maggio. Con i farmaci anti-TNF, avere più farmaci disponibili nella classe è stata di grande valore per medici e pazienti. Ci aspettiamo che lo stesso sarà vero per la classe anti-integrina selettiva , che comprende etrolizumab, AMG181 (un altro anticorpo anti-beta-7) e anti-anticorpo MAdCAM-1”.

Emilia Vaccaro

1.Rutgeerts PJ A randomised phase I study of etrolizumab (rhuMAb β7) in moderate to severe ulcerative colitis Gut doi:10.1136/gutjnl-2011-301769
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3.Armuzzi A, Felice C. Etrolizumab in moderate-to-severe ulcerative colitis . Lancet. 2014 May 8.
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