Exenatide, riduzione della resistenza all'insulina nel fegato e nel tessuto adiposo

Gastroenterologia

Un trattamento utilizzato per la cura del diabete di tipo 2 è risultato benefico nel controllare il metabolismo del glucosio nel fegato e nelle cellule grasse (adipociti). E' quanto presentato a Barcellona in occasione della 51° edizione dell'International Liver Meeting. La molecola in questione è l'exenatide che ha classicamente come target il pancreas, all'interno del quale agisce stimolando la secrezione dell'insulina e inibendo il rilascio del glucagone.

Un trattamento utilizzato per la cura del diabete di tipo 2 è risultato benefico nel controllare il metabolismo del glucosio nel fegato e nelle cellule grasse (adipociti). E’ quanto presentato a Barcellona in occasione della 51° edizione dell’International Liver Meeting. La molecola in questione è l’exenatide che ha classicamente come target il pancreas, all’interno del quale agisce stimolando la secrezione dell’insulina e inibendo il rilascio del glucagone.
I risultati di questo studio hanno evidenziato che l’exenatide già dalla prima somministrazione riduce l’assorbimento del glucosio dopo un pasto, migliora il metabolismo epatico riducendo la resistenza all’insulina sia nel fegato che nel tessuto adiposo.
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una condizione in cui il grasso si accumula nel fegato, con possibile evoluzione a infiammazione e in alcuni casi a cirrosi e carcinoma epatico. E’ una patologia spesso associata a obesità e diabete con conseguenze che possono essere anche pesanti, rappresentando un grosso problema di salute pubblica globale.
Due grandi studi europei riportano che la prevalenza di NAFLD negli adulti con diabete di tipo 2 è alquanto elevata, tra il 43% e il 70%.
“C’è molta discussione circa il beneficio dell’utilizzo di trattamenti incretinici già largamente utilizzati per la cura del diabete, come l’exenatide, su altri tessuti rispetto al pancreas per migliorare il controllo del glucosio”, ha dichiarato Amalia Gastaldelli, dell’Istituto di Fisiologia Clinica del CNR di Pisa e dell’Università del Texas Health Science Center in San Antonio, USA, autore principale del lavoro.
“Per tale motivo abbiamo valutato gli effetti dell’exenatide su fegato e tessuto adiposo; per comprendere meglio i benefici che questo trattamento potrebbe offrire in pazienti con NAFLD.”
Ma facciamo prima un passo indietro per ricordare come agisce l’exenatide.
L’exenatide è un medicinale incretino-mimetico usato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, in caso di fallimento della metformina.
E’ un agonista del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e viene somministrato per iniezione sottocutanea nella coscia, nell'addome o nella parte alta delle braccia. La somministrazione avviene 60 minuti prima del primo e dell'ultimo pasto giornaliero con almeno 6 ore di distanza tra le due somministrazioni.
Ricordiamo che GLP-1 agisce a vari livelli ‘preparando’ l’organismo ad assorbire il glucosio in arrivo con l’ingestione del pasto, stimola la secrezione insulinica da parte del pancreas ma agisce anche su altri tessuti oltre che sul pancreas.
“Sono diversi anni che ci occupiamo di questa classe di farmaci per la cura del diabete-ha evidenziato la dr.ssa Gastaldelli ai microfoni di pharmastar-Al momento i GLP-1 agonisti disponibili sono del tipo ad azione breve (short acting) come  l’exenatide utilizzato in questo studio, la cui  somministrazione avviene due volte al giorno. Alla stessa classe appartengono anche molecole long acting che consentono una somministrazione mono-giornaliera o settimanale (tra cui anche l’exenatide lon acting). La differenza principale è che gli short acting hanno più azione sulla glicemia post prandiale, principalmente sull’assorbimento gastrico, invece quelli a lunga azione sono più efficaci sulla glicemia a digiuno”.
Studi recenti suggeriscono che gli agonisti del GLP-1 agiscano sul fegato e sul tessuto adiposo nel ridurre la resistenza all’insulina e il grasso epatico. 
“Avevamo già osservato che sia exenatide short acting-ha proseguito la dr.ssa Gastaldelli- che l’infusione di GLP nativo diminuivano la produzione epatica di glucosio. Tra l’altro abbiamo dimostrato la presenza recettori del GLP-1 sul fegato umano e ad osservare che l’espressione era ridotta proprio nei soggetti con la NASH, proprio come nel modello animale di NAFLD la dieta grassa diminuiva l’epressione epatica di GLP-1. Abbiamo quindi ipotizzato che il GLP-1 potesse avere un ruolo nel cross talk tra tessuto adiposo e fegato che quando si altera favorisce la NAFLD”.
In questo studio, in doppio cieco, è stato perciò valutato l’effetto acuto dell’exenatide sulla resistenza all’insulina nel tessuto epatico e adiposo e l’uptake di glucosio, per capire se l’exenatide avesse altri effetti rispetto a quello sfruttato nel trattamento del diabete. Sono stati reclutati 15 pazienti maschi (età media 56±8 anni, BMI=29±1 kg/m2, HbA1c=5.7±0.1%), con un indice di grasso epatico (fatty liver index) superiore a 30 (su una classificazione che va da 0 a 100); i soggetti con uno score inferiore a 30 si ritiene abbiano una probabilità negativa di avere fegato grasso.
“Bisogna evidenziare-ha precisato la dr.ssa Gastaldelli-che il trattamento associato questa classe di farmaci ha due importanti azioni: diminuisce il peso, quindi, effetto sensibilizzante e inibisce il rilascio di glucagone, un ormone pancreatico che stimola la produzione epatica di glucosio. Per questo motivo non era chiaro se l’effetto del GLP-1  a livello epatico è diretto o indiretto, o, soprattutto, se l’effetto a lungo termine è dovuto ad altri fattori come la perdita di peso.
Per questo abbiamo pensato al trattamento acuto, perché in un certo senso sviscera questi effetti.
Exenatide o placebo sono stati iniettati nel sottocute 30 minuti prima del test del glucosio orale.
Il test ha misurato l’uptake di glucosio (Fluoro-Desossiglucosio [18F]-FDG) nel tessuto epatico e nel tessuto adiposo addominale durante una PET (tomografia ad emissione di positroni), e la produzione epatica di glucosio, l’assorbimento orale di glucosio e la lipolisi tramite infusione di traccianti marcati con deuterio (un isotopo non radioattivo dell’idrogeno).
“La cosa davvero nuova di questo studio-ha commentato la dr.ssa Gastaldelli- è stato l’utilizzo della PET per far vedere che c’è una sensibilizzazione all’estrazione del glucosio a livello del fegato, quindi questo è un altro dei fattori importanti perché fa si che le cellule epatiche migliorino la loro capacità di acquisire il glucosio che il soggetto ingerisce con la dieta e  che, se non viene assorbito dal fegato, rimane in circolo e contribuisce all’iperglicemia. 
Nello studio lo stesso soggetto è stato studiato due volte e questo tipo di sensibilizzazione si vede immediatamente.”
I risultati hanno mostrato che la somministrazione acuta di exenatide (5mcg) diminuisce la produzione di glucosio e la resistenza all’insulina (p=0.02) nel tessuto epatico quando i livelli di zuccheri nel sangue sono bassi. 
Il trattamento ha anche migliorato l’uptake di glucosio nel tessuto epatico quando il paziente aveva consumato il pasto (p=0.039). In più, exenatide ha diminuito la resistenza all’insulina nel tessuto adiposo (p=0.009).
“Nel nostro esperimento-ha sottolineato la dr.ssa Gastaldelli- i profili di glucagone sono sovrapponibili nel placebo e dopo somminstrazione di exenatide e, quindi, l’effetto non è collegabile al glucagone.  Inoltre le concentrazioni di insulina, che abbassa la produzione epatica, era addirittura più bassa dopo exenatide, evidenziando una sensibilizzazione acuta delle cellule epatiche alla soppressione del glucosio e spiegando anche la ridotta glicemia.
Nello studio pubblicato lo scorso gennaio su Lancet riferito alla liraglutide (altro agonista del GLP-1), gli autori avevano esaminato i meccanismi di azione di questo farmaco, similmente a quanto abbiamo fatto noi per l’exenatide, e trovando un miglioramento del metabolismo epatico e una  sensibilizzazione del tessuto adiposo.
Anche noi abbiamo osservato la sensibilizzazione del tessuto adiposo osservando nonostante l’insulina fosse più bassa dopo exenatide, la lipolisi era simile, evidenziando quindi che il tessuto adiposo era più sensibile all’azione anti-lipolitica dell’insulina”.
In conclusione, la somministrazione acuta di exenatide migliora la resistenza all’insulina nel fegato, diminuisce la produzione di glucosio, aumenta  l’assorbimento di glucosio a livello epatico e riduce la resistenza all’insulina nel tessuto adiposo, migliora l’effetto antilipolitico dell’insulina e riduce gli acidi grassi liberi nel plasma. Secondo gli autori questi risultati spiegano alcuni meccanismi per cui gli agonisti del GLP-1 migliorano il metabolismo epatico nella NAFLD.
“Questo interessante studio mostra risultati molto promettenti per numerose persone che nel mondo soffrono di steatosi epatica non alcolica” ha evidenziato il prof. Tom Hemming Karlsen, vice-segretario dell’EASL. “Gli autori hanno avuto successo nell’identificare un trattamento esistente che migliora il metabolismo epatico, che è un importante passo in avanti per la comunità degli epatologi”.

Emilia Vaccaro
PS072 Gastaldelli A. et al. Exenatide exerts it’s positive effects on liver by reducing both hepatic and adipose tissue. ILC2016 13-17 april Barcelona