I farmaci anti-TNF e anti integrina alfa4, fatta eccezione per onercept ed etanercept, mostrano effetti terapeutici benefici sui disturbi infiammatori intestinali ed in particolare in caso di malattia di Crohn refrattaria e colite ulcerosa recidivante. Tali farmaci sono, inoltre, ben tollerati tranne nel caso del natalizumab che aumenta l’incidenza di leucoencefalopatia multifocale. Queste evidenze emergono da una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Informa Health Care.

Alcuni pazienti con disturbi infiammatori intestinali (IBD) in modo particolare con malattia di Crohn refrattaria (CD) o colite ulcerosa recidivante (UC) non rispondono alle terapie convenzionali.
Le nuove terapie a base di farmaci biologici hanno stimolato l’interesse di diversi ricercatori per la loro specificità e selettività nella modulazione dei fattori legati all’infiammazione.

Un gruppo di ricercatori dell’Università di Teheran ha, quindi, valutato l’effetto dei diversi farmaci anti-TNF e anti integrina alfa 4 sviluppati ultimamente per la cura di tali disordini intestinali.
Al fine di tale lavoro, i ricercatori hanno consultato le seguenti banche dati elettroniche: PubMed, ClinicalTrial.gov, Google Scholar, Web of Science, Scopus and Cochrane Central Register of Controlled trials cercando studi clinici di fase II, III e non definiti in cui veniva valutata l’efficacia e la sicurezza di nuovi farmaci biologici per l’ IBD (CD, UC) fino a settembre 2013. Sono stati inclusi tutti gli studi clinici controllati di fase II e III.

Sono state incluse nella revisione 46 studi clinici randomizzati, controllati con placebo di cui 9 di fase II, 26 di fase III e 11 non definiti in pazienti con CD o UC da moderato a severo che non avevano risposto in maniera adeguata a precedenti trattamenti con infliximab, steroidi o altri farmaci convenzionali.
I farmaci valutati nel presente lavoro sono stati: nuovi anti-TNF (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, onercept e golimumab), anti-CD20 (rituximab), inibitori delle cellule T (abatacept) e anti-integrine alfa4 (natalizumab e vedolizumab).

I risultati hanno mostrato che adalimumab, certolizumab e golimumab sono efficaci nell’indurre la riduzione e il mantenimento in pazienti con CD e UC con una percentuale di eventi avversi simile al placebo. Questi sono stati i primi farmaci anti TNF studiati.
Il certolizumab è più efficace nei pazienti che hanno avuto un primo trattamento con infliximab. Tale molecola risulta efficace nel mantenere la risposta e la remissione nei responders; prima viene iniziata la terapia a base di certolizumab più la percentuale di risposta al trattamento si alza. Il farmaco è approvato in Usa per il Crohn (non per la colite ulcerosa) ma tale indicazione non è stata concessa in Europa

Etanercept e onercept sono stati valutati in grossi studi clinici e non sono state viste differenze statisticamente significative tra i due farmaci e il placebo nella gestione della malattia e nell’induzione della remissione. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che queste due molecole non inducono apoptosi delle cellule T e dei monociti cosa che, invece, avviene con infliximab e adalimumab.
Natalizumab e vedolizumab sono efficaci nel trattamento dei pazienti con CD e UC attivo da moderato a severo. Il natalizumab è un inibitore delle integrine, il suo meccanismo d’azione sta nell’aumentare i leucociti circolanti. La sua somministrazione può interrompere il traffico di leucociti causando effetti collaterali.

Anche il vedolizumab interrompe il traffico dei leucociti e modula la loro migrazione nel tessuto gastrointestinale (GI) infiammato. La differenza fondamentale sta nel fatto che il vedolizumab è specifico per l’integrina alfa4beta7 e di conseguenza agisce solo nel tessuto GI senza interazione con sistema nervoso centrale; invece, il natalizumab blocca entrambe le integrine alfa4beta7 e alfa4beta1 e di conseguenza causa nel cervello una progressiva leucoencefalopatia mutifocale. Lo scorso mese di dicembre il farmaco ha ricevuto il parere positivo di un panel di esperti Fda e si attende a breve il pronunciamento del Chmp dell’Ema.

Rituximab agisce rimuovendo i linfociti B dalla circolazione; è, quindi, utilizzato nel trattamento delle patologie autoimmuni. Nei pazienti UC resistenti agli steroidi, rituximab somministrato con due infusioni non induce remissione adeguata.
Abatacept agisce inibendo l’attivazione delle cellule T e quindi potrebbe essere di beneficio nella modulazione dell’infiammazione dei pazienti UC e CD; in genere viene utilizzato abbinato ad altri trattamenti.

Alicaforsen (ISIS 2302) è una molecola antisenso che inibisce la molecola di adesione intracellulare 1. Ha il ruolo di modulatore nel reclutamento dei leucociti durante l’infiammazione. Negli studi clinici l’alicaforsen  non è riuscito ad indurre la remissione nei pazienti CD però la sua somministrazione sotto forma di clistere apporta miglioramenti nei pazienti UC.
Concludendo, dagli studi analizzati emerge un effetto leggermente superiore del certolizumab nel miglioramento delle attività quotidiane, della produttività lavorativa e della qualità della vita. Questi dati, tuttavia, non hanno convinto l’Ema che nel 2008 aveva rifiutato di approvare il farmaco per il Crohn. A detta degli autori, servono studi di confronto tra i diversi farmaci antiTNF e studi dose escalating per decidere sull’efficienza di alcuni di essi come etanercept, onercept, rituximab e abatacept. Inoltre, considerando i costi di tali medicinali e i possibili eventi avversi (come per il natalizumab) è necessaria un’analisi costi-benefici per prescrivere la giusta medicina, con il giusto dosaggio e durata del trattamento.

Emilia Vaccaro

Mozaffari S, Nikfar S, Abdolghaffari AH, Abdollahi M. New biologic therapeutics for ulcerative colitis and Crohn's disease. Expert Opin Biol Ther. 2014 Feb 6.
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