Fibrosi cistica, asse intestino-fegato per spiegare il danno epatico

Gastroenterologia
Le lesioni intestinali sono prevalenti in adolescenti e giovani adulti affetti da fibrosi cistica e cirrosi, e associati con alterato microbioma fecale e rallentato tempo di transito del piccolo intestino. Questo secondo i dati recentemente pubblicati sulla rivista PLOS-one in cui gli autori illustrano e danno una prima evidenza clinica del coinvolgimento dell’asse intestino-fegato nell’insorgenza di cirrosi e malattia epatica in questi soggetti.

La fibrosi cistica è una malattia genetica ereditaria, causata da mutazioni del gene CFTR. Si manifesta infatti con un caso ogni 2500-3500 nati vivi, mentre una persona ogni 25-30 è portatrice di una copia del gene mutato.
E’ dovuta ad un'alterazione della proteina chiamata CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) la cui funzione è quella di regolare gli scambi degli elettrolti.

Il risultato è un anomalo trasporto di sali che determina la produzione di secrezioni dense: il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi.

La malattia coinvolge numerosi organi ed apparati: l'apparato respiratorio, il pancreas nella produzione di enzimi digestivi, il fegato, l'intestino e l'apparato riproduttivo (soprattutto nei maschi). Per quel che riguarda i disturbi dal punto di vista gastrointestinale, può presentarsi con pancreatiti ricorrenti o con l’evoluzione di un’epatopatia verso la cirrosi epatica.

La cirrosi  si verifica nel 5-7% dei pazienti con fibrosi cistica (CF). Gli autori del presente studio hanno quindi ipotizzato che alterazioni della funzione intestinale in pazienti con questa malattia contribuiscono allo sviluppo della cirrosi.

Il prof. Michael Narkewicz,  professore di pediatria presso l'Università del Colorado Facoltà di Medicina e bambini Hospital Colorado ha dichiarato: "Mentre alcuni sintomi intestinali sono comuni in tutti i pazienti affetti da fibrosi cistica, abbiamo trovato che ci sono alcuni soggetti che hanno disturbi della funzione intestinale con cambiamenti del microbioma intestinale che possono contribuire alla malattia del fegato. Ci auguriamo che questo risultato punterà verso una migliore comprensione del perché solo il 5% e il 7% dei pazienti affetti da fibrosi cistica sviluppano grave malattia del fegato e suggerirà potenziali terapie per aiutare i pazienti."

L'attuale modello di patogenesi della malattia epatica CF suggerisce che la bile ispessita dalla funzione carente del CFTR nelle cellule epiteliali biliari porta a ostruzione dei dotti biliari intraepatici, accumulo di acidi biliari tossici, esaurimento di antiossidanti epatici, lesioni delle cellule del fegato e conseguente infiammazione, e di attivazione di cellule stellate epatiche che generano la fibrosi ed eventuale cirrosi.

Gli autori di questo lavoro hanno proposto una teoria alternativa per lo sviluppo di cirrosi nella CF, coinvolge l'asse intestino-fegato in cui l'infiammazione della mucosa intestinale e l’ulcera, la proliferazione batterica della microflora patogena e l’aumento della permeabilità del piccolo intestino promuovono traslocazione di fattori batterici nella circolazione portale che attivano l’infiammazione epatica e percorsi che generano fibrogenesi con il successivo sviluppo di una maggiore fibrosi portale. Questi percorsi hanno dimostrato di essere coinvolto nella patogenesi di una serie di altre malattie del fegato: lesioni colestatica e steatoepatite, che sono entrambi presenti in malattie del fegato in CF. Ovviamente ci sono dei dati preclinici, su modelli animali che dimostrano già questa teoria.

Il prof. Narkewicz e i suoi colleghi hanno arruolato 11 pazienti con fibrosi cistica e cirrosi e il 19 con la fibrosi cistica senza malattie del fegato.

I soggetti avevano un'età dai 7 ai 35 anni e sono stati sottoposti a una serie di test, tra cui endoscopia intestinale attraverso una piccola capsula, test di permeabilità intestinale tramite il lattulosio urinario, frazione di escrezione del mannitolo, determinazione della calprotectina fecale e caratterizzazione del microbioma fecale.

Lo scopo dello studio era di determinare la frequenza delle lesioni intestinali e l'infiammazione, alterazioni nella permeabilità intestinale e caratterizzazione del microbiome fecale in pazienti con fibrosi cistica con e senza cirrosi come indagine iniziale del ruolo potenziale dell'asse intestino-fegato nella malattia epatica nei pazienti con fibrosi cistica.

I dati derivanti dai test effettuati hanno mostrato che i pazienti con fibrosi cistica e cirrosi avevano una più elevata gamma-glutamil trasferasi rispetto ai pazienti con fibrosi cistica senza malattia epatica (59±51 U/L vs 17±4 U/L), così come una conta piastrinica inferiore (187±126 vs 283±60) e punteggi più bassi di peso  ( z-score; -0,86±1 vs 0.3±0.9). I pazienti con fibrosi cistica e cirrosi avevano lesioni della mucosa intestinale più severe secondo l’analisi con capsula endoscopica (p=0.01). Il transito nel piccolo intestino ha richiesto più tempo nei pazienti con fibrosi cistica e cirrosi rispetto ai pazienti con fibrosi cistica senza malattia epatica (195±42 minuti vs 167±68 minuti; p<0.001).

I batteri del ceppo Bacteroides erano più bassi nei pazienti con fibrosi cistica e cirrosi, e sono stati associati con un punteggio endoscopico capsulare inferiore, secondo la ricerca, mentre il Clostridium era diffuso in questi pazienti e associato ad un più alto punteggio della capsula endoscopica.

La malattia del fegato è stata associata con differenza di genere a livello in microbioma. Il punteggio della capsula endoscopica, il numero di macchie rosse, recenti ricoveri in ospedale per esacerbazione polmonare, precedente chirurgia per ileo da meconio e una storia di varici sono stati associati con differenze di microbioma fecale a livello di genere e phylum.

In conclusione, i ricercatori hanno sottolineato: "Questo studio fornisce la prima evidenza di un legame tra le alterazioni  intestinali in pazienti con fibrosi cistica, microbioma e lo sviluppo di tecnologie avanzate per malattia epatica fecale. Le prove a sostegno del modello dell'asse intestino- fegato nelle malattie epatiche correlate sta guadagnando terreno; il nostro studio suggerisce che la fibrosi cistica è un altro disturbo potenziale in cui possono essere importanti le interazioni tra disturbi di integrità intestinale e vie infiammatorie e fibrogenesi epatica.

Emilia Vaccaro
Flass T. et al. Intestinal Lesions Are Associated with Altered Intestinal Microbiome and Are More Frequent in Children and Young Adults with Cystic Fibrosis and Cirrhosis. Published: February 6, 2015
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