Filgotinib, efficacia precoce dimostrata da nuove analisi dello studio Fitzroy

Analisi post hoc dello studio Fitzroy presentate a Vienna la scorsa settimana durante la 13^ edizione del congresso ECCO hanno evidenziato che il trattamento con filgotinib ha portato ad un alleviamento precoce dell'infiammazione sistemica e della mucosa nei pazienti con malattia di Crohn, che era più pronunciata nei pazienti con risposta endoscopica. Inoltre, è stato osservato che vi è un accordo generale da moderato a buono tra gravità endoscopica e istologica in tutti e cinque i segmenti intestinali analizzati nello studio.

Analisi post hoc dello studio Fitzroy presentate a Vienna la scorsa settimana durante la 13^ edizione del congresso ECCO hanno evidenziato che il trattamento con filgotinib ha portato ad un alleviamento precoce dell'infiammazione sistemica e della mucosa nei pazienti con malattia di Crohn, che era più pronunciata nei pazienti con risposta endoscopica. Inoltre, è stato osservato che vi è un accordo generale da moderato a buono tra gravità endoscopica e istologica in tutti e cinque i segmenti intestinali analizzati nello studio.

Filgotinib è un inibitore selettivo Janus chinasi 1 (JAK1) attualmente in fase di valutazione negli studi clinici di fase III per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn (CD).

In uno studio di Fase II in pazienti con CD da moderatamente a gravemente attiva (FITZROY), 10 settimane di trattamento con filgotinib 200 mg q.d hanno dimostrato tassi di remissione clinica significativamente più elevati rispetto al placebo.

Durante il congresso ECCO 2018, sono stati riportati dati riguardanti i cambiamenti indotti dal trattamento in citochine sieriche, CRP e calprotectina fecale e lo studio dell'associazione di cambiamenti nei marcatori di citochine e infiammazione con le modifiche osservate in endoscopia.

Sono stati acquisiti campioni di siero al pre-trattamento e alle settimane 2, 4 e 10 e campioni di feci al pre-trattamento e a 10 settimane. Le citochine sieriche sono state misurate mediante dosaggio di chemiluminescenza, CRP mediante dosaggio immunoturbidimetrico e calprotectina fecale mediante ulteriore saggio.

La percentuale di variazione dei biomarcatori dalla linea di base nelle visite post-trattamento è stata confrontata tra i pazienti trattati con placebo- (n=44) e filgotinib (n=128) utilizzando un modello ANCOVA aggiustato per i livelli basali dei biomarker e studiando i fattori di stratificazione (uso di steroidi, CRP basale, etc). L'associazione del cambiamento percentuale nei biomarcatori con risposta endoscopica alla settimana 10 (riduzione ≥50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD).

I livelli basali di biomarker erano comparabili tra i gruppi di trattamento con placebo e filgotinib, ad eccezione di IL-17A e VEGF-A che erano più alti nel placebo- (mediani a 3,2 e 547,2 pg/ml) rispetto al gruppo trattato con filgotinib (1,3 e 389,6 pg/ml, p <0,05).

Riduzioni indotte dal trattamento con filgotinib nella calprotectina fecale (variazione percentuale mediana compresa tra -30% e -35%), IL-6 sierica (da -11% a -20%) e VEGF-A sierico (da -8% a -12%) a tutti i time points. Il declino della calprotectina fecale, della CRP e del VEGF-A in pazienti trattati con filgotinib è stato osservato già nella settimana 2 ed è stato significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo (p <0,05).


Nessun effetto significativo del trattamento è stato osservato per IL-10, IFN-Υ e IL-8. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nella calprotectina fecale, nella PCR sierica e nelle citochine sieriche nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con filgotinib, è stata osservata un'associazione significativa tra la diminuzione dei biomarcatori sistemici (CRP sierica e IL-6) e della mucosa (calprotectina delle feci) e la risposta endoscopica.


La guarigione delle mucose (MH) nella malattia di Crohn è definita prevalentemente dall'assenza di ulcerazione all'endoscopia. Tuttavia, anche nei pazienti con MH, l'infiammazione può persistere all'esame istologico (Neurath, 2014). Una percentuale maggiore di pazienti con CD moderatamente o severamente attivi trattati filgotinib (200 mg di QD per 10 settimane) ha mostrato una remissione endoscopica e un miglioramento istologico rispetto ai pazienti trattati con placebo (FITZROY; Vermeire, 2016).


Un’ulteriore analisi post hoc dello studio FITZROY, ha esaminato la concordanza tra endoscopia (SES-CD) e istologia (Total Global Histologic Activity Score, TGHAS; D'Haens, 1998; Geboes, 2005) per un sottogruppo di pazienti in cui la linea di base ed erano disponibili i risultati alla settimana 10 per tutti e cinque i segmenti intestinali con punteggio endoscopico (retto, sinistra, trasverso, colon destro, ileo).

Sono state ottenute biopsie corrispondenti all'area più colpita in ciascun segmento. Endoscopie e istopatologia sono state lette centralmente. La guarigione istologica per segmento è stata definita come TGHAS <2.

Su 300 segmenti esaminati, nel complesso si è osservato un accordo moderato (kappa) con una buona (%) tra assenza di ulcere in endoscopia (dimensione dell'ulcera SES-CD e superficie ulcerata = 0) e guarigione istologica, entrambi al basale (75-80%; Ƙ 0,56, p <0,001) e alla seettimana 10 (75-82%; Ƙ 0,56, p <0,001).

E’ stata evidenziata solo una piccola variazione nel grado di accordo tra i segmenti, indipendente dal punto temporale (Ƙ 0.46-0.62). Concentrandosi su segmenti senza ulcera macroscopica, sono stati notati due potenziali fonti di discordanza. In segmenti senza evidenza istologica di infiammazione, 15/113 al basale e 20 casi su 137 alla settimana 10 hanno riportato evidenza di lesioni non specifiche (superficie interessata ≥1).

Tuttavia, nei segmenti con TGHAS ≥ 2, 17 su 25 al basale e 20 su 33 alla settimana 10 sono stati valutati come non affetti (sottoscri SES-CD=0), indicando un'infiammazione non rilevata. I casi in cui le ulcere sono state rilevate macroscopicamente ma non istologicamente possono essere dovute alla scarsa scelta del sito di biopsia.

In conclusione, il trattamento con filgotinib ha portato ad un alleviamento precoce dell'infiammazione sistemica e della mucosa, che era più pronunciata nei pazienti con risposta endoscopica.

Inoltre, è stato osservato che vi è un accordo generale da moderato a buono tra gravità endoscopica e istologica in tutti e cinque i segmenti intestinali. La mancanza di concordanza tra i segmenti non ulcerati sull'endoscopia e la guarigione istologica è determinata dall'infiammazione istologica residua nonostante la mucosa apparente macroscopicamente normale o la presenza di lesioni non specifiche come l'eritema. La combinazione di istologia e punteggio endoscopico potrebbe fornire una valutazione più solida dell'attività della malattia intestinale.

X. Roblin et a., P643 Filgotinib decreases systemic and mucosal markers of inflammation that are associated with endoscopic improvement in moderately to severely active Crohn’s disease patients. 13^ European Crohn’s and Colitis Organisation Congress 14-17 Febbraio Vienna

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W. Reinisch et al., P633 Concordance between endoscopy and histology scores at baseline and following induction therapy with the JAK1 inhibitor filgotinib in active Crohn’s disease: Results from FITZROY study. 13^ European Crohn’s and Colitis Organisation Congress 14-17 Febbraio Vienna

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