Fistole perianali nella malattia di Crohn, remissione prolungata con l'utilizzo di staminali mesenchimali Cx601

I pazienti con fistole perianali dovute alla malattia di Crohn (CD), trattati con le cellule staminali mesenchimali, Cx601, necessitano di un tempo pił breve per raggiungere la remissione clinica e mostrano una durata maggiore della remissione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la terapia standard. Questi risultati, presentati durante la 13^ edizione dell'European Crohn's and Colitis Organisation congress di Vienna, supportano l'efficacia di Cx601 in pazienti con CD e fistole perianali, drenanti, complesse e refrattarie al trattamento.

I pazienti con fistole perianali dovute alla malattia di Crohn (CD), trattati con le cellule staminali mesenchimali, Cx601, necessitano di un tempo più breve per raggiungere la remissione clinica e mostrano una durata maggiore della remissione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la terapia standard. Questi risultati, presentati durante la 13^ edizione dell’European Crohn’s and Colitis Organisation congress di Vienna, supportano l'efficacia di Cx601 in pazienti con CD e fistole perianali, drenanti, complesse e refrattarie al trattamento.

I pazienti con Crohn possono andare incontro alla formazione di fistole perianali. La percentuale di formazione di queste ultime è pari al 12% nel primo anno di malattia e aumenta col passare del tempo al 21% dopo 10 anni e al 26% dopo 20 anni. Esistono vari tipi di fistole, come riportato da e la più comune è quella perianale che si verifica nel 54% dei pazienti (24% entero-enteriche, 9% retto-vaginali, 13% altre tipologie).

Le fistole perianali predicono un decorso disabilitante della malattia di Crohn con ricorso frequente alla proteoctomia con una stomia definitiva che ha un forte impatto negativo sulla qualità di vita del paziente.
I trattamenti che fanno parte dell’attuale algoritmo di terapia (antibiotici con drenaggio e setone e immunosppresori; farmaci biologici con gli immunosppressori o abbinati alla chirurgia riparativa) non riescono a mantenere per un lungo periodo la remissione.

Negli ultimi anni sono stati effettuati diversi studi sull’efficacia delle cellule staminali nella chiusura delle fistole perianali.
Lo scorso dicembre il CHMP dell’Ema ha espresso parere positivo raccomandando l’autorizzazione all'immissione in commercio di Cx601 per il trattamento delle fistole perianali complesse nella malattia di Crohn. La decisione finale dell’agenzia europea è prevista nella prima metà del 2018. 

Le cellule staminali mesenchimali hanno proprietà immunomodulanti, promuovono la generazione di cellule T regolatorie, partecipano ai processi di riparazione del tessuto, e hanno mostrato risultati promettenti nella guarigione delle fistole perianali nei pazienti con malattia di Crohn in recenti studi. 
Cx601 è una terapia locale composta da una sospensione di cellule staminali mesenchimali espanse allogeniche derivate dal tessuto adiposo (eASC) per fistole complesse perianali in pazienti con malattia di Crohn (CD).

Nello studio di fase III, studio ADMIRE-CD in pazienti con CD e fistole (con le caratteristiche sopra descritte), un numero maggiore di pazienti trattati con Cx601 hanno raggiunto la remissione clinica alla settimana 24 rispetto ai livelli standard di cura (SoC).
Lo studio ADMIRE-CD è proseguito fino alle 52 settimane e ha confermato i risultati osservati nel time points precedente.

Lo studio, in doppio cieco, ha coinvolto 49 ospedali in Europa e in Israele, per un totale di 212 pazienti (107 pazienti randomizzati a Cx601 e 105 a placebo) con CD e fistole perianali refrattarie al trattamento, drenanti e complesse. 

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1: 1) a gruppi a ricevere una singola iniezione locale di 120 milioni di cellule Cx601 o placebo (controllo), oltre allo standard di cura. 

I risultati dello studio ADMINE-CD, pubblicati lo scorso dicembre su Gastroenterology, hanno evidenziato che 171 pazienti (80,7%) hanno completato il follow-up di 24 settimane e 131 (61,8%) hanno completato il follow-up di 52 settimane. 

In un'analisi intention-to-treat modificata, il 56,3% dei riceventi Cx601 e il 38,6% dei controlli (p=0,01) avevano raggiunto la remissione completa entro 52 settimane, con un pattern simile alla settimana 24 (51,5% vs 35,6%, rispettivamente) . 


Tra i pazienti che avevano raggiunto la remissione completa entro la settimana 24, un maggior numero di soggetti che avevano ricevuto Cx601 rispetto ai controlli (75,0% vs 55,9%) non hanno avuto una ricaduta entro la settimana 52, sebbene questa differenza non fosse significativa. 

La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento ed emergenti dal trattamento fino alla settimana 52 è stata confrontabile tra il gruppo Cx601 (20,4%) e il gruppo di controllo (26,5%) e il tasso di eventi gravi a 52 settimane era simile nei due gruppi (circa il 7% in entrambi). 

All’interno dello studio ADMINE-CD è stata eseguita un’analisi post hoc, i cui risultati sono stati presentati al congresso ECCO2018, per valutare il tempo impiegato al raggiungimento della remissione clinica e il tempo fino alla recidiva.
La remissione clinica è stata definita come la chiusura di tutte le aperture esterne trattate che stavano drenando al basale nonostante la leggera pressione delle dita.

La ricaduta alla settimana 52 è stata definita come riapertura di qualsiasi fistola esterna trattata con drenaggio attivo come clinicamente valutato, e/o sviluppo di una raccolta perianale> 2 cm delle fistole perianali trattate, confermata da una valutazione MRI centralmente cieca in pazienti con remissione combinata alla settimana 24 (cioè la remissione clinica e nessuna collezione> 2 cm).

Gli intervalli di confidenza per la differenza di velocità sono stati calcolati con il metodo asintotico di Wald. I tempi di remissione clinica e recidiva sono stati analizzati dalla regressione di Cox con le stime di Kaplan-Meier. Sono state eseguite anche analisi di sottogruppi che assumevano o meno in contemporanea altri farmacii.
Alla settimana 6, il 51,4% dei pazienti trattati con Cx601 era in remissione clinica contro il 34,3% nel gruppo SoC (differenza assoluta 17,1 punti percentuali, IC 95%: 4,0-30,2, differenza relativa 49,9%).

La differenza persisteva tra le visite, e alla settimana 52 era pari a 17,0 punti percentuali (57,0% vs 40,0% per Cx601 e SoC, rispettivamente, 95% CI: 3,8-30,3, differenza relativa 42,5%).
Il tempo mediano alla remissione clinica alla settimana 52 è stato di 6,7 settimane (IC 95%: 6,4-11,9) nel gruppo Cx601 rispetto a 14,6 settimane (IC 95%: 11,9-22,9) nel gruppo SoC (hazard ratio [HR]=1,72 [IC 95%: 1,25-2,38]).

Alla settimana 52, il 25,0% (13/52) dei pazienti trattati con Cx601 andava incontro a recidiva contro il 44,1% (15/34) nel gruppo SoC (differenza di meno 19,1 punti percentuali, IC 95%: da -39,5 a 1,3).
È stato, dunque, osservato un tempo maggiore fino recidiva entro la settimana 52 per i pazienti trattati con Cx601 rispetto al gruppo SoC (HR=0,47 [IC 95%: 0,22-1,00]). Una simile tendenza è stata osservata anche in sottogruppi indipendentemente dalla terapia concomitante.

In conclusione, i pazienti trattati con Cx601 necessitano di un tempo più breve per raggiungere la remissione clinica e mostrano una durata maggiore della remissione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la terapia standard.
Il tempo più lungo fino alla recidiva è una caratteristica importante associata all’uso di questo farmaco, andrebbe a coprire un importante unmet need delle attuali terapie. Questo è stato osservato in sottogruppi di pazienti con/senza farmaci concomitanti. Questi risultati supportano l'efficacia di Cx601 in pazienti con CD e fistole perianali, drenanti, complesse e refrattarie al trattamento.

P691 D. García-Olmo. Cx601, a novel stem cell therapy for complex perianal fistulas in Crohn’s disease has rapid onset of clinical remission and low relapse rate by week 52. 13^ European Crohn's and Colitis Organisation Congress. 14-17 febbraio Vienna

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