La terapia sostitutiva a base di metadone o buprenorfina/naloxone, nei soggetti dipendenti da oppioidi, somministrata insieme a glecaprevir e pibrentasvir ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole in uno studio pubblicato su Antimicrobial Agents and Chemiotherapy. La somministrazione contemporanea di questi farmaci non ha generato interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti e quindi può essere adoperato in soggetti con epatite C. 

Glia antivirali ad azione diretta hanno cambiato il decorso dell’infezione da HCV, la maggior parte dei pazienti guarisce dalla malattia con terapie brevi anche di sole 8 settimane. Tra questi regimi la combinazione di glecaprevir e pibrentasvir è risultato efficace per tutti e 6 i genotipi di HCV in studi di fase 3 e fase 3.

Diversi pazienti con epatite C sono anche dipendenti dagli oppioidi e per tale ragione sono in trattamento con l’associazione di metadone e buprenorfina/naloxone.
Il metadone è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e 2B6 in un metabolita inattivo. La combinazione di glecaprevir e pibrentasvir inibisce il CYP3A4 facendo aumentare del 29% l’AUC del midazolam metabolizzato dal 3A4 e usato come composto di prova ma questa interazione in genere non ha impatto clinico rilevante per la maggior parte dei substrati del 3A4.

La buprenorfina viene metabolizzata mediante N-dealchilazione al suo metabolita norbuprenorfina, principalmente da CYP3A4, o subisce la glucuronidazione attraverso l’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1, UGT1A3 e UGT2B7 (15-17). Norbuprenorphine è anche un substrato per la glucuronidazione da parte dell’UGT1A3. La norbuprenorfina ha mostrato in vitro attività nei confronti di molti recettori degli oppioidi, ma non è stato stabilito il contributo clinico della norbuprenorfina sull'attività farmacologica complessiva della buprenorfina.

Il naloxone è metabolizzato a naloxone-3-glucuronide dall’ UGT2B7.
La combinazione di glecaprevir e pibrentasvir ha aumentato l'AUC del raltegravir, substrato dell’UGT1A1 del 47%, ma non si prevede che vada ad interagire con nessuna delle altre isoforme UGT coinvolte nella glucuronidazione di buprenorfina, norbuprenorfina o naloxone.

Questo studio ha analizzato la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità del metadone o della buprenorfina/naloxone quando somministrati con il regime di combinazione a base di glecaprevir e pibrentasvir nei soggetti HCV negativi in terapia stabile di mantenimento con oppioide.
Lo studio, di fase 1,  ha reclutato pazienti tra i 18 e i 55 anni in terapia con metadone o buprenorfina/naloxone per almeno 14 giorni consecutivi.

Nello studio sequenziale, aperto a due bracci (ognuno di 12 pazienti), a singolo centro,  i soggetti hanno ricevuto metadone (braccio 1) o buprenorfina/naloxone (braccio 2) una volta al giorno (QD) in base alle rispettive prescrizioni individuali esistenti (giorni 1-9) e quindi in combinazione con glecaprevir 300 mg QD e pibrentasvir120 mg QD (giorni 10- 16) ogni mattina.

Le esposizioni normalizzate per il dosaggio erano simili con e senza glecaprevir e pibrentasvir per il metadone R- e S- (≤ 5% differenza) e per buprenorfina/naloxone (≤ 24% differenza); l'area sotto la curva della norbuprenorfina è stata del 30% più alta, coerente con le concentrazioni plasmatiche massime aumentate del 21%-25%. Non sono stati osservati cambiamenti sulla dimensione della pupilla, nella scala breve di abbandono degli oppiacei quando glecaprevir e pibrentasvir sono stati aggiunti alla terapia con metadone o buprenorfina / naloxone.

La terapia oppioide riduce la velocità di riempimento gastrico e altera il pattern di mobilità intestinale. Sia glecaprevir che pibrentasvir sono poco solubili. Considerando le due problematiche è stato comunque notato che se G/P stazionano di più nello stomaco non si hanno variazioni a livello di assorbimento; la combinazione dei due farmaci risulta efficace, come mostrato in altri studi, nel raggiungere la risposta virologica sostenuta anche quando somministrati in contemporanea alla terapia sostitutiva dell’oppioide.

Quindi, non è necessario aggiustare la dose quando glecaprevir e pibrentasvir vengono somministrati con metadone o buprenorfina/naloxone.
Gli autori hanno sottolineato che non sono state osservate variazioni di rilievo in nessuna componente farmacodinamica tra i due gruppi di pazienti analizzati nello studio.

In conclusione, nei pazienti in trattamento con metadone o buprenorfina/naloxone come terapia sostitutiva dell’oppioide e in contemporanea in cura con glecaprevir/pibrentasvir per l’infezione da HCV non sono stati evidenziati problemi di sicurezza e variazioni di rilievo nella farmacocinetica e nella farmacodinamica.

Kosloski M. et al. No Clinically Relevant Drug-Drug Interactions Between Methadone or Buprenorphine/Naloxone and Anti-Viral Combination Glecaprevir and Pibrentasvir. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 14. pii: AAC.00958-17. doi: 10.1128/AAC.00958-17.

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