Le donne con malattia infiammatoria intestinale possono continuare tranquillamente il loro trattamento in monoterapia con azatioprina / 6-mercaptopurina o con agenti anti TNFalfa durante la gravidanza per mantenere la remissione della malattia. Questo importante dato deriva da un'analisi condotta su 1.289 donne e 1.039 neonati. Il trattamento con questi farmaci, non produrrebbe effetti negativi sullo sviluppo del bambino (1).

Secondo un recente studio pubblicato su Journal of Crohn Colitis (2), i bambini nati da madri con malattia infiammatoria intestinale (IBD) hanno tassi più elevati di deficit di attenzione e iperattività e anomalie motorie,  mentre una serie di casi hanno riportato il normale sviluppo neuropsicologico in 25 bambini esposti in utero agli inibitori del TNF-alfa (3) .
Inoltre, una recente revisione sistematica di 58 articoli o abstract non ha trovato alcuna associazione tra inibitori del TNF-alfa usati durante la gravidanza in donne con IBD e esiti negativi della gravidanza, anomalie congenite, o infezioni nel primo anno di vita (4).

Per mettere chiarezza su questo argomento l’Università della California ha condotto uno studio i cui risultati sono stati presentati dalla dr. ssa Uma Mahadevan,  durante la conferenza annuale Digestive Disease Week. La dott.ssa Mahadevan ha dichiarato: “ I neonati esposti ad azatioprina / 6 mercaptopurina (MP) e ad agenti anti-TNFalfa raggiungono punteggi relativi allo sviluppo a tassi simili a bambini non esposti a questi trattamenti e non presentano tassi di anomalie congenite più alti”.

In generale, in questo studio sono state rilevate 55 anomalie congenite, 21 di queste diagnosticate alla nascita. Le problematiche erano simili tra bambini con esposizione in utero ad azatioprina o agenti anti-TNFalfa o alla terapia di combinazione, e quelli senza esposizione al farmaco (17 vs 7 vs 19 eventi vs 12).
L'esposizione è stata definita come qualsiasi uso di azatioprina / 6 MP o agenti anti-TNF-alfa, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), o certolizumab pegol (Cimzia) in qualsiasi momento da 3 mesi prima del concepimento fino alla fine della gravidanza . Nove donne erano esposte al natalizumab, anticorpo monoclonale ricombinante (Tysabri), e sono state incluse nel gruppo di agenti anti-TNF.

L'analisi si è basata sul registro PIANO, uno studio prospettico di coorte su donne in gravidanza con IBD che sono state seguite per telefono o attraverso la compilazione di questionari di persona a ogni trimestre, al parto, a 4, 9, e 12 mesi dopo il parto, e ogni anno, per i primi 4 anni di vita del loro bambino. Sette donne avevano ricevuto la diagnosi di IBD durante la gravidanza, il 59.4% aveva il morbo di Crohn, colite ulcerosa nel 38.3%, e nel 2.3% la patologia era indeterminata.

Nell’analisi Piano, due terzi delle donne avevano riferito allattamento al seno; le donne non esposte avevano significativamente più probabilità di allattare al seno rispetto alle donne con esposizione ad azatioprina, agenti anti-TNF, o terapia di combinazione (85% vs 65% vs 71% vs 61%, p< 0.0001).

La dr.ssa Mahadevan  ha dichiarato: ”Dopo il controllo per l'esposizione al farmaco, l'allattamento al seno non è stato associato ad un aumentato rischio di infezione infantile o ridotta altezza o peso.”
I neonati esposti a terapia di combinazione, però, avevano più alti tassi di nascita prematura, dopo aggiustamento per nessuna / lieve vs moderata/ grave attività IBD (odds ratio, 2.6; p<0.05).

I neonati esposti alla terapia di combinazione, che erano nati da madri con colite ulcerosa, presentavano aumentato tasso di nascita pretermine (odds ratio, 4.9), basso peso alla nascita (OR, 6.1).
Come ha suggerito la dr. Mahadevan:  “Una possibile ragione per spiegare questo risultato è che le donne con colite ulcerosa nel Registro PIANO, così come in altri due studi, avevano più attività della malattia durante la gravidanza.. Un'altra possibilità è che le madri con colite ulcerosa possono avere bassi livelli di infiammazione grezza.”

L’analisi PIANO, condotta su solo 161 donne, aveva segnalato un aumento significativo delle infezioni infantili a 12 mesi di età in figli nati da donne esposte alla combinazione di infliximab o adalimumab più azatioprina. La maggior parte dei farmaci anti-TNF attraversano la placenta nel secondo e terzo trimestre, il che ha sollevato preoccupazioni circa lo sviluppo del sistema immunitario e il rischio di infezioni successive.

Nella presente analisi, non vi era alcun aumento nelle infezioni infantili quando i ricercatori hanno esaminato tutti i farmaci anti-TNF. "Ma quando abbiamo rimosso Certolizumab dall'analisi, era importante proprio come lo era due anni fa", ha detto la dott.ssa Mahadevan in un'intervista. "Certolizumab non viene trasportato attivamente attraverso la placenta. Fortunatamente, la maggior parte delle infezioni erano minori, tra cui otite media e infezioni delle vie respiratorie superiori."

Effetti nelle varie fasi di sviluppo del bambino
Nel complesso, i bambini esposti ad azatioprina o agenti anti-TNF hanno raggiunto tappe dello sviluppo a tassi simili a bambini di madri con IBD non esposte, basandosi sui punteggi del  Denver Childhood Developmental Test e dell’ Ages and Stages Questionnaire Denver.

Dopo il controllo per parto pretermine, il punteggio dello sviluppo medio a 4 mesi (il punteggio più importante) è stato di 0.92 per i bambini senza esposizione al farmaco, con una non significativa differenza media di 0.01, 0.01, 0.00 punti per neonati esposti alla azatioprina, agenti anti-TNF, e la terapia di combinazione, rispettivamente.
Sorprendentemente,  bambini esposti solo ad agenti anti-TNF in realtà avevano punteggi significativamente migliori a 12 mesi rispetto ai bambini non esposti, con miglioramento del punteggio medio di 0.81 nel gruppo non esposto con una variazione media di 0.02 punti (p= 0.01).

La dott.ssa Mahadevan ha sottolineato: "Non vorrei interpretare questi dati come un’ indicazione che i biologici rendono il bambino più intelligente. Penso che la cosa fondamentale è che questi farmaci non peggiorano le cose. Osservando le variazioni tra gruppi, notiamo che sono piuttosto piccole."

Nel questionario sull’età e gli stati di crescita, il gruppo trattato con biologico ha avuto punteggi medi significativamente migliori rispetto al gruppo non esposto, nelle abilità motorie a 36 mesi (55.94 vs 47.53; p=0.01), nelle abilità motorie grossolane a 48 mesi (60 vs 51.20; p=0.02), nelle abilità motorie a 48 mesi (53.50 vs 42.11; p=0.01), e nell'interazione personale / sociale a 48 mesi (58 vs 51.93  p=0.04).

Il gruppo esposto ad azatioprina ha sempre avuto punteggi migliori rispetto al gruppo non esposto. La dott.ssa Mahadevan ha dichiarato: “La differenza era statisticamente significativa sia per l'interazione personale / sociale a 24 mesi (50.75 vs 47.34, p=0.04), per il problem solving a 36 mesi (media 52.04 vs 48.66, p=0.05), e per il problem solving a 48 mesi (media 59.92 vs 57.66, p=0.02).

La dott.ssa Mahadevan ha concluso la sua presentazione osservando che: “i dati possono cambiare perché non tutti i bambini hanno raggiunto gli stessi obiettivi nello stesso tempo e i risultati potrebbero non corrispondere nei gruppi socioeconomici più bassi; nello studio oltre il 90% delle donne erano di status socio-economico ed educativo simile. Questi risultati, comunque, sono rassicuranti in assenza di studi randomizzati controllati.”

Lo studio è stato sostenuto dalla Crohn’s and Colitis Foundation of America.

Emilia Vaccaro


1.    http://www.gihepnews.com/specialty-focus/ibd-intestinal-disorders/single-article-page/azathioprine-anti-tnf-monotherapy-safe-in-ibd-pregnancy/e5b803c9ce9dbae84561cdd56a08608b.html

2.    Dotan I. et al.  Maternal inflammatory bowel disease has short and long-term effects on the health of their offspring: a multicenter study in Israel. J Crohns Colitis. 2013 Aug;7(7):542-50. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23036507

3.    Bortlik M. et al. Impact of anti-tumor necrosis factor alpha antibodies administered to pregnant women with inflammatory bowel disease on long-term outcome of exposed children. Inflamm Bowel Dis. 2014 Mar;20(3):495-501. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=3.%09Inflamm.+Bowel+Dis+2014%3B.+20%3A495-501

4.    Nielsen OH et al. Safety of TNF-α inhibitors during IBD pregnancy: a systematic review. BMC Med. 2013 Jul 31;11:174.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23902720