HCV-1, quando è consigliabile la terapia duplice rispetto alle nuove terapie

Gastroenterologia
Un numero rilevante di pazienti con HCV-1 è in grado di eliminare il virus con la convenzionale terapia duplice. L’entità di questi pazienti ammonta al 20% e la gran parte sono pazienti con RVR. E’ quanto emerge da una ricerca tutta italiana, appena pubblicata su Journal of Hepatology.

Il prof. Angelo Andriulli, dirigente responsabile presso la divisione di Gastroenterologia della Casa sollievo della sofferenza IRCCS di San Giovanni Rotondo e autore del presente lavoro ha commentato per Pharmastar i motivi che hanno spinto il suo gruppo di ricerca all’effettuazione di tale analisi “in genere, quando arriva un nuovo farmaco si tende a scartare il precedente, ma vanno valutati bene anche i rischi oltre ai benefici apportati dalla nuova terapia.

La tripla terapia, di cui tanto si parla, è di efficacia superiore alla terapia duplice ma è accompagnata anche da una serie di nuovi effetti collaterali con severità superiore a quelli indotti dalla terapia duplice (es. polmonite). Inoltre, la terapia tripla costa alla Sanità 30mila euro a paziente contro gli 8mila euro del costo di quella convenzionale doppia. Il mio gruppo di ricerca si è quindi posto il problema di riuscire a identificare pazienti affetti da HCV che possono beneficiare della terapia “vecchia” considerando che si è arrivati al 45% di guarigione con questo trattamento duplice.”
Tale analisi mostra, quindi, come è possibile discernere tra pazienti che possono essere curati con terapia doppia convenzionale e pazienti che invece avranno bisogna della triplice terapia.

Lo studio retrospettivo ha analizzato i dati provenienti da 15 centri italiani tra il 2005 ed il 2010 considerando tutti i pazienti naive al trattamento antivirale, con una diagnosi iniziale di epatite cronica o cirrosi epatica compensata. Alla fine gli individui selezionati erano 1045, il 57.4% maschi ed in prevalenza con età superiore ai 50 anni. I soggetti erano in maggioranza infetti dal virus HCV-1 sottotipo 1b (86%) con alta carica virale (>400.000 IU/mL). Il PegIFNalfa-2a è stato somministrato al 61.9% dei pazienti e l’ alfa-2b ai rimanenti.  La ribavirina (RBV) è stata somministrata alla dose di 14±2 mg/kg di peso corporeo. In accordo con le linee guida, i pazienti con RNA per l’HCV negativo alla settimana 12 hanno continuato il trattamento per 48 settimane mentre la terapia veniva fermata nei pazienti in cui c’era ancora viremia. I pazienti che raggiungevano l’RVR interrompevano la terapia alla settimana 24.

I risultati ottenuti hanno mostrato come il 39.6% dei pazienti ha raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR), il 24.4% ha raggiunto una risposta virologica rapida (RVR) e tra questi l’80% ha eliminato il virus seguendo la terapia duplice convenzionale.

All' analisi multivariata , i fattori di base associati in maniera indipendente con la SVR sono stati il genotipo CC del locus IL28B (OR 5,082 ; CI 3,637-7,101 ) , i livelli sierici dell’RNA dell’HCV< 400.000 UI / ml (OR 2,907 ; CI 2,111-4,004 ) , gli stadi fibrotici F0- F2 (OR 1,631 ; CI 1,122-2,372 ) e il diabete di tipo 2 (OR 0,528 , CI ,286-,972 ) . Quando nell’analisi è stato incluso, tra i predittori di risposta virologica sostenuta, anche l’RVR, i fattori indipendentemente associati con l’SVR nell'analisi multivariata sono stati l’RVR (OR 6,273 ; CI 4,274-9,208 ) , il genotipo CC del locus IL28B (OR 3,306 ; CI 2,301-4,751 ), i livelli sierici dell’RNA dell’HCV< 400.000 UI / ml (OR 2,175 ; CI 1,542-3,070 ) e gli stadi fibrotici F0 - F2 (OR 1,506 ; CI 1,012-2,242 ) .

Solo nel sottogruppo di pazienti con tutti e tre i fattori favorevoli (genotipo CC, fibrosi F0-F2, livelli sierici dell’RNA per l’HCV<400.000 IU/mL, la percentuale di SVR è risultata clinicamente rilevante (83.3%), ma questa condizione è presente solo nel 5.3% dei pazienti. Quando nell’analisi viene incluso il raggiungimento dello stato RVR, il potere di predizione dell’SVR aumenta in maniera considerevole. Infatti, solo il 26.6% dei pazienti senza RVR raggiunge l’SVR, mentre tra i 255 pazienti con RVR il 68% raggiunge l’SVR nei casi in cui c’è la concomitante presenza di fattori sfavorevoli (genotipo no-CC, alta viremia), ma raggiunge la soglia di significatività clinica dell’80% quando è presente anche un solo fattore predittivo positivo. Quando in contemporanea il paziente presenta RVR, genotipo CC e bassa viremia l’infezione viene completamente debellata attraverso il trattamento con la terapia duplice.

Attraverso questo modello si poteva prevedere che, a quattro settimane dal trattamento, 200 pazienti dei 1045 (19.1%) avevano l’80% di probabilità di essere curati attraverso la “vecchia” terapia.
I ricercatori hanno anche valutato l’effetto dei vari stadi della fibrosi epatica sul raggiungimento dell’SVR nei 255 pazienti che riuscivano a eliminare l’infezione dopo 4 settimane di trattamento. In 186 pazienti con fibrosi assente o moderata (F0-F2), la probabilità di SVR risultava elevata (> 80%) nei casi in cui c’erano in contemporanea anche uno o due fattori positivi predittivi di SVR, ma diminuiva (55.6%) nei casi di genotipo IL28B CT/TT ed alta viremia.

Tale analisi evidenzia, quindi, che la fibrosi epatica ha un influenza negativa sul raggiungimento dell’SVR quando nell’analisi vengono incluse le caratteristiche di base, ma se a queste viene aggiunta anche l’RVR quest’effetto negativo non è più così evidente. Quindi, pazienti con fibrosi avanzata, con genotipo CC IL28 e con bassa viremia è molto probabile che rispondano positivamente al trattamento doppio con PegIFN e RBV quando raggiungono un RVR. Invece, nei 69 pazienti con fibrosi F3-F4, la percentuale di SVR era alta solo nei casi in cui c’era bassa viremia. I ricercatori sottolineano che tali dati confermano che pazienti con lieve o moderata fibrosi e bassa carica virale hanno la stessa probabilità di ottenere una SVR quando trattati per un breve periodo ( 24 settimane) o lo con la durata standard della terapia ( 48 settimane) , come già indicato in altri lavori .

Nell’ analisi multivariata , la capacità di previsione della SVR attraverso l’RVR era circa 2 volte superiore a quella del genotipo CC di IL28B, e  circa 3 volte più forte della bassa viremia.  Dei 277 pazienti omozigoti per l'allele CC, solo il 47% e il 66% erano in grado di raggiungere rispettivamente RVR e SVR, dopo terapia convenzionale duplice. Inoltre, di 70 pazienti con genotipo no-CC con RVR e bassa viremia, 55 individui (78.6%) hanno raggiunto l’SVR.

La debole utilità del genotipo IL28B, per prevedere un risultato ottimale del trattamento, una volta che è stato determinato l’RVR  , potrebbe suggerire che l'effetto principale del polimorfismo IL28B sta nell’influenzare la cinetica virale nei primi mesi di terapia. Nello studio in questione, tra i pazienti con RVR oltre l'80% alla fine elimina l'infezione seguendo la terapia convenzionale duplice, l'unica eccezione sono quelli senza genotipo CC ed alta viremia.
Gli autori ad oggi consigliano, in pazienti naive all’HCV, di iniziare subito un trattamento antivirale indipendentemente dalle loro caratteristiche di base e poi continuare con la terapia convenzionale nei pazienti con RVR o con altri predittori di una SVR.

Il prof. Andriulli ci ha, inoltre, anticipato i risultati di uno studio che verrà a breve pubblicato; la sua equipe di ricerca ha, infatti, elaborato un “calcolatore” che usando diversi parametri riesce a calcolare la probabilità di risposta del singolo alla terapia duplice. Se la probabilità, in seguito a questo calcolo, risulta superiore al 30% allora il paziente verrà trattato con la terapia duplice altrimenti andrà verso il trattamento con le nuove terapie. Come sottolinea lo stesso prof. Andriulli, “la ricerca sull’epatite ha fatto passi da gigante e nei prossimi 3/4 anni con un paio di pastiglie al giorno per pochi mesi riusciremo a debellare il virus e ad arrivare alla completa guarigione del paziente”.

Emilia Vaccaro

Andriulli A, Di Marco V, Margaglione M, Ippolito AM, Fattovich G, Smedile A et al. Identification of naive HCV-1 patients with chronic hepatitis who may benefit from dual therapy with peg.interferon and ribavirin. J. Hepatology 2014; vol. 60 16-21.