Il coinvolgimento di sistemi e organi extraepatici nell’infezione da epatite C (HCV) riduce sostanzialmente la qualità della vita dei pazienti ed è collegato a una mortalità più elevata dovuta a cause non epatiche. L’eradicazione virale attraverso i nuovi antivirali ad azione diretta, interferon free, riduce l’incidenza delle manifestazioni extraepatiche dell’HCV e migliora i tassi di guarigione.

Questo è quanto riportato da un’ampia revisione sistematica della letteratura, un grosso lavoro che ha coinvolto anche un esperto italiano del settore, il prof. Antonio Craxì del dipartimento di Gastroenterologia e Medicina Interna dell’Università di Palermo e che evidenzia come l'HCV non è "solo" collegato all'insorgenza di epatite. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Gastroenterology.
Siamo abituati ad associare l’infezione da virus dell’epatite C con la malattia epatica che nei casi gravi arriva alla cirrosi e anche al decesso se non trattati in tempo. In aggiunta al danno epatico, il virus dell’HCV puo’ colpire numerosi distretti dell’organismo.
Come ha dichiarato il prof. Craxì ai microfoni di PharmaStar: «HCV è un virus ubiquitario, c’è un pò dovunque. E’ presente nel sistema immune, nel sistema nervoso centrale , probabilmente nell’endotelio vascolare e, quindi, la possibilità di curarlo anche in assenza di una malattia epatica significativa vuol dire ridurre la mortalità per tutte le cause».
Come riportato in un grosso studio prospettico di coorte, avere livelli quantificabili di RNA per l’HCV nel siero vuol dire avere un elevato rischio di decesso sia per cause epatiche che extra epatiche inclusi problemi cardiovascolari e renali.
Altri studi riportano come il raggiungimento della SVR reduce non solo la mortalità epatica ma anche quella per tutte le cause e non collegata a problem epatici.
«In questa review- ha proseguito il prof. Craxì- sono riassunti tutta una serie di studi epidemiologici che mostrano come la clearance del virus reduca la mortalità non solo epatica, ma per tutte le cause. Questo è un punto da sottolineare che interessa anche i decisori di spesa perchè, bisogna evidenziare che il trattamento è importante anche in pazienti con lieve malattia epatica.
Tutta una serie di cause di mortalità che prima erano mascherate dalla sola malattia epatica, perchè si pensava che gli individui morissero solo con la cirrosi, ma se viene bloccata la cirrosi o in fase pre-cirrotica allora si evidenziano le complicanze extra epatiche. Tra queste ricordiamo il danno renale, il danno vascolare etc».
I meccanismi alla base degli effetti extra-epatici dell’HCV non sono stati ancora del tutto compresi, possono coinvolgere il sistema immunitario ma possono anche comprendere delle interazioni dirette tra le proteine virali e il pathway di segnali intracellulari.
«C’è poi anche tutta un’altra quota di patologia-ha evidenziato il prof. Craxì- che non è mortale ma che può influenzare molto la qualità della vita; parlo ad esempio di tutte le conseguenze quali la patologia neurologica, ma soprattutto la patologia psichiatrica in primis la depressione.
Con i nuovi farmaci si osserva un miglioramento notevole di tutti i parametri misurabili non solo quelli legati al benessere fisico, capacità lavorativa ma anche capacità relazionali, tono dell’umore. Eradicare l’HCV non significa solo far migliorare la salute del fegato, ma significa verosimilmente eliminarlo da altre parti contribuendo al miglioramento della qualità della vita».
Nei pazienti con HCV sono spesso presenti anche problematiche neuropsichiatriche come affaticamento, depressione, ansia, disordini bipolari e schizophrenia.
«Ad esempio, per questi pazienti la depressione è un problema grosso, difficilmente misurabile, ma è anche uno degli argomenti su cui stiamo cercando di lavorare. Per ora nei nostri ambulatori stiamo seguendo a pieno ritmo la fase dei trattamenti  asssolutamente necessari per malattia di fegato avanzata, poi passeremo a studiare più a fondo questo problema» ha sottolineato il prof. Craxì.
Eradicare HCV significa ridurre una serie di mortalità non epatica. In questa review sono ricapitolati molti dati presenti in letteratura e, secondo il prof. Craxì ,nei prossimi 2-3 anni avremo anche evidenze di tipo prospettico man mano che avremo sempre più dati di soggetti guariti dall’epatite C con i nuovi regimi.
Ritornando ai meccanismi coinvolti nelle problematiche extraepatiche: «Facciamo alcuni esempi»- ha dichiarato il prof. Craxì- «Nel caso della glomerulonefrite membrano-proliferativa entra in gioco un tipo di meccanismo immunologico. La presenza del virus stimola un certo numero di linfociti B in maniera oligoclonale e poi monoclonale , gli fa produrre anticorpi anomali che sono le crioglobuline che essenzialmente si comportano come un fattore reumatoide, quindi, precipitano in eccesso di antigene nei glomeruli renali e producono il danno renale. Questa è una tipica reazione immunologica. Probabilmente un meccanismo del genere ci puo’ essere anche per le tiroiditi legate all’HCV, ma non ne abbiamo parlato in questa review».
I pazienti con HCV sembrano avere quello che comunemente si chiama profile lipidico cardioprotettivo con livelli di colesterolo totole nettamente più bassi come anche le LDL e I trigliceridi mentre le lipoproteine ad alta densità sono più elevate rispetto a pazienti non infetti. Nonostante questo alcuni studi collegano l’HCV al rischio aterosclerotico.
«Nel caso del coinvolgimento cardiovascolare non si è ancora ben capito il meccanismo coinvolto»-ha aggiunto il prof. Craxì-« quello che sappiamo è che in presenza di uno stimolo infiammatorio cronico si ha l’ispessimento della membrane dell’endotelio, soprattutto a livello di lipidi medio-intimali,  e questo meccanismo scatena l’aterosclerosi. Questa è una cosa che succede con HCV, ma anche con altri stimoli infiammatori cronici che non c’entrano con l’HCV (malattie infiammatorie intestinali ma anche con l’Helicobacter pylori)» .
Quello che per ora sappiamo è che HCV è talmente diffuso che non è la causa principe di danno vascolare ed inoltre che c’è una correlazione tra età, danno da fibrosi epatica e danno vascolare.
Quindi, nelle persone che hanno HCV si realizza più precocemente un danno vascolare con questo meccanismo di tipo infiammatorio-immune (senza ancora ben evidenze).
L’altro danno, forse in assoluto il più importante come precisato dagli autori, è quello che si instaura tra HCV e diabete. HCV con una serie di meccanismi intracellulari, descritti approfonditamente nella review, instaura l’insulino-resistenza e il difetto di base della sindrome metabolica. 
«Anche qui-ha dichiarato il prof. Craxì- stiamo vedendo in corso d’opera come il trattamento tenda ad invertire l’insulino resistenza» .
Nel caso delle problematiche a livello di SNC, il virus dell’epatite C in qualche maniera attraversa la barriera ematoencefalica e influisce sul meccanismo neuronale in particolare su quello del triptofano causando una teplezione di triptofano che agisce sul network serotoninergico nella corteccia.
«La cosa importante che emerge da questa review-ha evidenziato il prof. Craxì- non è il singolo danno d’organo, quanto la consapevolezza che l’HCV non è solo il virus dell’epatite e ora che abbiamo la consapevolezza che l’HCV non è solo il virus dell’epatite e ora che abbiamo la possibilità di curare questi pazienti con i nuovi farmaci non dobbiamo curare solo in funzione del danno epatico che sottostima il problema».
Nel lavoro viene sottolineato come questi nuovi regimi sono anche meglio tollerati rispetto ai trattamenti precedentemente disponibili sia considerando il rapporto  rischio / beneficio che le manifestazioni extraepatiche dell'HCV che costituiscono un indizio importante per il trattamento anti-HCV, anche in assenza di malattie epatiche.
«Dai database che abbiamo finora-ha evidenziato il prof. Craxì- il 10% dei pazienti avrebbe bisogno del trattamento soprattutto per le manifestazioni extra epatiche del virus (principalmente crioglubulinemia). Ma questa percentuale è sicuramente sottostimata perchè questo database è destinato ai pazienti da trattare quindi non è il modo più corretto per contarli».
Se i nuovi regimi di trattamento si sono mostrati conferire significativo beneficio nel contesto metabolico, cardiovascolare, o per condizioni neuropsichiatriche associate con infezione da HCV, le manifestazioni extraepatiche dell'HCV possono diventare un'indicazione importante per il trattamento anche in assenza di malattie epatiche.
In conclusione, l’infezione da virus dell’epatite C comporta una serie di effetti epatici ed extraepatici con un’origine multifattoriale. L’eliminazione di successo dell’HCV con i nuovi regimi interferon free ha mostrato di migliorare sia le condizioni epatiche che extraepatiche dale cardiovascolari alle neurologiche migliorando decisamente la qualità della vita dei pazienti.

Emilia Vaccaro



Negro F. et al., Extrahepatic Morbidity and Mortality of Chronic Hepatitis C. Gastroenterology 2015 Sep 16. pii: S0016-5085(15)01322-0. doi: 10.1053/j.gastro.2015.09.007
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