Epatite C, quando i DAA falliscono la tripletta a base di voxilaprevir funziona

Gastroenterologia

Cosa fare nei pazienti con epatite C che falliscono il trattamento con antivirali ad azione diretta? Ci sono delle nuove associazioni come la tripla combinazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir che agiscono direttamente per bloccare la replicazione dell'epatite C (HCV) e che, dai risultati di uno studio pubblicato oggi sul New England Journal of Medicine, riesce a curare con successo la maggior parte dei pazienti.

Cosa fare nei pazienti con epatite C che falliscono il trattamento con antivirali ad azione diretta? Ci sono delle nuove associazioni come la tripla combinazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir che agiscono direttamente per bloccare la replicazione dell'epatite C (HCV) e che, dai risultati di uno studio pubblicato oggi sul New England Journal of Medicine, riesce a curare con successo la maggior parte dei pazienti.

Ad oggi disponibili opzioni di ritrattamento per i pazienti con HCV cronico che hanno fallito il trattamento precedente con un regime contenente interferone, ma non esiste un trattamento approvato per chi ha fallito il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta (DAA).

Gli studi in oggetto in realtà sono due, di fase III, in cui la combinazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir (SOF/VEL/VOX) ha eliminato il virus nel 96% e nel 98% dei pazienti, indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero o meno la cirrosi compensata.

Gli eventi avversi associati alla combinazione erano lievi e simili a quelli osservati tra i pazienti che avevano ricevuto un placebo o la combinazione approvata di sofosbuvir e velpatasvir.
Anche se i regimi DAA sono altamente efficaci, con tassi di cura in molti casi di oltre il 95%, c’è ancora un numero elevato di persone con HCV cronico, stimato in circa 150 milioni in tutto il mondo, e un numero sostanzioso che fallisce questi trattamenti.

Bourlière e i suoi colleghi hanno valutato la combinazione di tre farmaci SOF/VEL/VOX in due studi, denominati POLARIS-1 e POLARIS-4, la cui differenza centrale era che i pazienti in POLARIS-1 avevano fallito la terapia con un inibitore NS5A e in POLARIS-4 il trattamento con altri DAA che attaccano altri bersagli virali non è stato di successo.

In POLARIS-1, i pazienti con HCV genotipo 1 sono stati assegnati in modo casuale a 12 settimane della combinazione di tre farmaci, co-formulati in una singola pillola o a un placebo corrispondente, mentre i pazienti con altri genotipi sono stati assegnati tutti alla tripla terapia.
Vi era un totale di 263 pazienti che hanno ricevuto un trattamento attivo e 152 con placebo.
In POLARIS-4, 314 pazienti con genotipi 1, 2 e 3 sono stati assegnati random a 12 settimane di combinazione dei tre farmaci o sofosbuvir/velpatasvir. Inoltre, 19 pazienti con genotipo 4 sono stati assegnati al braccio con la tripla terapia.

I farmaci attaccano diversi bersagli nel processo di replicazione dell'HCV: il Sofosbuvir è un inibitore della polimerasi NS5B analogo del nucleotide, il velpatasvir blocca l’NS5A e il voxilaprevir inibisce la NS3-NS4A proteasi.
Per poter beneficiare delle sperimentazioni, i pazienti dovevano avere avuto una riattivazione virale dopo almeno quattro settimane dalla loro precedente terapia.

L'endpoint primario degli studi era la proporzione di pazienti che avevano una risposta virologica sostenuta, che gli investigatori definivano come un livello di RNA per l’HCV nel siero inferiore a 15 UI per millilitro 12 settimane dopo la fine del trattamento, l’SVR12.
L'analisi statistica è stata progettata per verificare la superiorità delle percentuali di SVR12 tra i pazienti che avevano ricevuto la tripla combinazione di farmaci o sofosbuvir/velpatasvir per un obiettivo di rendimento dell'85%. In POLARIS-4, i ricercatori non hanno pianificato né effettuato un confronto delle due combinazioni.

In POLARIS-1, il tasso di SVR12 complessivo nei 263 pazienti che avevano ricevuto il trattamento attivo è stato del 96%, significativamente migliore rispetto all'obiettivo prestazionale prestabilito dell'85%.
Le percentuali di SVR12 erano del 96% tra i pazienti con infezione genotipica 1a e il 100% tra quelli con genotipo 1b, 2 e 6. Inoltre, il 95% di quelli con genotipo 3 e il 91% di quelli con HCV genotipo 4 hanno raggiunto l’SVR12. Anche un solo singolo paziente con genotipo 5 ha raggiunto l’SVR12.

Nessuno dei 152 pazienti trattati con placebo ha raggiunto l’SVR12.
Importante, i pazienti con cirrosi hanno mostrato percentuali di guarigione simili ai pazienti senza cirrosi: 93% contro il 99%, in generale.

In POLARIS-4, il 98% dei pazienti che avevano ricevuto triplice terapia hanno raggiunto l’SVR12, che è stato significativamente migliore del prefissato benchmark dell'85%. Circa il 90% di coloro che avevano assunto sofosbuvir/velpatasvir ha raggiunto l’SVR12, ma questo non era significativamente migliore del benchmark.
Nel braccio con i tre farmaci, la cirrosi non ha fatto differenza nella risposta, con un tasso di risposta del 98% in ciascun gruppo, ma nell'altro braccio, il 94% dei non-cirrotici prendendo sofosbuvir/velpatasvir ha raggiunto l’SVR12, rispetto all'86% dei pazienti con cirrosi.

In entrambi gli studi, le mutazioni associate a resistenza preesistenti in HCV hanno avuto scarsi effetti.
Tra i pazienti di POLARIS-1 con dati di sequenza genetica disponibili che avevano assunto la combinazione triplice, l'83% aveva tali mutazioni e ha raggiunto l’SVR per il 97%, rispetto al 98% dei pazienti rimasti.

In POLARIS-4, il 49% dei pazienti aveva sostituzioni virali associate alla resistenza, e tutti (100%) di quelli trattati con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir hanno raggiunto l’SVR12, rispetto al 99% di quelli senza mutazioni al basale.
Gli eventi avversi tra i pazienti in triplice trattamento erano "generalmente simili" a quelli osservati nei pazienti con placebo in POLARIS-1 e anche nei pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir del POLARIS-4.

In POLARIS-1 si sono manifestati più episodi di mal di testa in chi era trattato con SOF/VEL/VOX e in entrambi i trial è stata evidenziata più nausea da lieve a moderata ed effetti come diarrea.

In conclusione, il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir si è mostrato efficace in pazienti che avevano fallito precedenti regimi di trattamenti a base di antivirali ad azione diretta e in pazienti con mutazioni associate a resistenza e con cirrosi senza apportare effetti collaterali aggiuntivi di rilievo.

Bourlière M. et al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection. N Engl J Med. 2017 Jun 1;376(22):2134-2146. doi: 10.1056/NEJMoa1613512.

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