Immunoglobuline sottocutanee contro la reinfezione da epatite B, efficaci e sicure in fase precoce post trapianto epatico

Gastroenterologia

La somministrazione sottocutanea di immunoglobuline per l'epatite B (HBIg) per 3 settimane subito dopo il trapianto di fegato è efficace e conveniente nel prevenire le recidive dell'infezione da tale virus (HBV). Questi risultati, derivanti dallo studio Zeus, mettono in luce come sia importante iniziare subito nel paziente una profilassi con antivirali e immunoglobuline sottocutanee. Tali dati, pubblicati da pochi giorni sulla rivista Transplantation, sono stati presentati durante la 51° edizione dell'International Liver Congress appena conclusosi a Barcellona.

La somministrazione sottocutanea di immunoglobuline per l’epatite B (HBIg) per 3 settimane subito dopo il trapianto di fegato è efficace e conveniente nel prevenire le recidive dell’infezione da tale virus (HBV).  Questi risultati, derivanti dallo studio Zeus, mettono in luce come sia importante iniziare subito nel paziente una profilassi con antivirali e immunoglobuline sottocutanee. Tali dati, pubblicati da pochi giorni sulla rivista Transplantation, sono stati presentati durante la 51° edizione dell’International Liver Congress appena conclusosi a Barcellona.
In seguito al trapianto di fegato in soggetti con infezione da virus dell’epatite B non si ha una completa eliminazione del virus dall'organismo in quanto quest’ultimo, anche se si localizza prevalentemente nel fegato, è presente anche in piccola proporzione nel sangue e nei linfonodi dei soggetti infetti.
Per tale motivo è fondamentale attuare una profilassi mediante assunzione di farmaci antivirali per bocca e immunoglobuline, cioè anticorpi contro il virus. Tale profilassi risulta efficace nel prevenire la recidiva di malattia dopo trapianto.
Come ha precisato il prof. Renato Romagnoli, dell’Università di Torino: «Quella delle immunoglobuline post trapianto di fegato in Europa è una storia di successo. Negli anni 80 il trapianto non era disponibile e i pazienti andavano incontro a  epatite colestatica e cirrosi. Negli anni 90 ci sono state le prime dimostrazioni della loro efficacia.».
In quegli anni, infatti, si sono susseguite una serie di ricerche e pubblicazioni scientifiche sull’utilizzo delle HBIg; è del 1987 la prima esperienza che mostra come le HBIg possono essere usate nei pazienti trapiantati HBV positivi (Lauchart, 1987) . Altri studi hanno poi effettuato il confronto tra l’uso nel lungo e nel breve periodo di questo prodotto (Muller 1991; Samuel, 1993).
«E’ dopo il 2000, con l’introduzione dei farmaci antivirali, che la storia è diventata davvero di successo considerando gli studi che hanno valutato tali immunoglobuline in associazione agli antivirali come la lamuvidina (Markowitz, 1998; Rosenau, 2001)».
I primi studi sulla somministrazione sottocutanea sono stati pubblicati in epoca molto più recente; una decina di anni fa Powell pubblica il primo case report di utilizzo delle HBIg sottocutanee (sc). Da allora si sono susseguiti altri studi fino ad arrivare ai nostri giorni con lo studio di fase 3 di Yahyazadeh del 2011 in cui viene mostrata la sicurezza e l’efficacia della somministrazione di HBIg sc settimanale combinata alla profilassi antivirale. Già da questo studio viene evidenziata la facilità di autosomministrazione del prodotto da parte del paziente.
Nel 2013, uno studio tutto italiano realizzato presso l’Ospedale Cardarelli di Napoli e pubblicato sull’American Journal of Transplantation conferma i dati di efficacia, sicurezza nel lungo periodo dell’utilizzo di HBIg sc ad uso profilattico contro la reinfezione nel post trapianto epatico. Viene inoltre, evidenziato come rimangano nel tempo livelli adeguati di anticorpi contro il virus per mantenere la protezione. 
Altro concetto molto importante chiarito negli anni è che le HBIg hanno capacità di indurre negativizzazione dell’HBsAg subito dopo il trapianto.
Quali dosi usare di immunoglobuline?
Quello che si evidenzia dagli studi è che il livello di antigene al trapianto è il principale determinante di consumo di immunoglobuline subito dopo l’LT per raggiungere la negativizzazione dell’antigene.
«A Torino sulla base di questi studi abbiamo emesso su un protocollo per razionalizzare l’uso delle immunoglobuline iv usate subito dopo il trapianto tenendo conto della stretta correlazione tra livelli di antigene e quantità di immunoglobuline i.v. utilizzate» ha aggiunto il prof. Romagnoli.
Ma andiamo ora alla storia recente.
Immunoglobuline a disposizione del paziente
Oggi abbiamo a disposizione anche altre modalità di somministrazione delle immunoglobuline HBIg.
«Il paziente può scegliere tra la via di somministrazione endovenosa-ha dichiarato la prof.ssa Patrizia Burra, dell’Università di Padova ai microfoni di Pharmastar- che in genere viene usata nell’immediato post trapianto e va fatta in ospedale; poi c’è la somministrazione intramuscolare, in questo caso il paziente può usarla anche a domicilio con l’aiuto di un'altra persona e recentemente è arrivata una somministrazione sottocutanea che funziona con un sistema analogo a quelli utilizzati per la somministrazione di insulina o anticoagulanti. E’ chiaro che la via endovenosa, che è stata quella disponibile per diversi anni, era un problema per il paziente che doveva recarsi in ospedale e anche per il sistema sanitario nazionale come aumento di spesa. Il sistema intramuscolare (i.m.) è molto più economico ma ciò che ha cambiato la prospettiva è il sottocute che permette la auto-somministrazione direttamente a casa e, quindi, consente una completa indipendenza».

Lo studio Zeus
E’ recentissima la pubblicazione dei risultati dello studio Zeus. Questo trial di fase 3 ha promosso per efficacia e sicurezza le HBIg sc ma soprattutto il loro utilizzo subito dopo il trapianto visto che prima di questi dati l’utilizzo era consentito non prima dei 6 mesi dopo l’ LT.
Lo studio ha arruolato pazienti trapiantati per malattia epatica terminale a causa di infezione da HBV che erano HBV DNA-negativi al trapianto; 3 settimane dopo l’LT sono passati dalla somministrazione endovenosa di HBIg a quella sottocutanea (500 o 1000 IU settimanale o quindicinale), regolata in base alla concentrazione sierica minima anti-HBs) se erano HBsAg e HBV-DNA negativi al momento dello switch.
Tutti i pazienti assumevano in contemporanea anche la terapia antivirale a base di analoghi nucleos (t) idici. 
L'endpoint primario era il tasso di fallimento al mese 6, definito come livelli sierici di anti HBs di 100 IU/L o meno o reinfezione da HBV nonostante livelli sierici di anti-HBs superiori a 100 IU/L.
Lo studio Zeus è stato realizzato in 17 centri tra cui anche ospedali italiani.
I risultati hanno mostrato che dei 49 pazienti trattati, 47 (95,9%) hanno continuato il trattamento fino al mese 6. Non si sono verificati fallimenti del trattamento.
E’ emerso anche che tutti i pazienti si erano fatti somministrare il trattamento da un caregiver o attraverso un auto-iniezione per 14 settimane.
I livelli sierici di anti-HBs sono stati mantenuti sopra le 100 IU/l e i pazienti sono rimasti HBsAg-negativi fino al mese 6. In tutti i pazienti è stato valutato il DNA per l’HBV che è rimasto anch’esso negativo (45/45).
La media degli anti-HBs è scesa progressivamente fino al mese 6, fino a un titolo di protezione di circa 290 IU/L. 
Si è verificato solo 1 evento avverso lieve collegato al trattamento nel sito di iniezione (ematoma).
«Questo studio-ha precisato il prof. Romagnoli- convalida l’utilizzo delle immunoglobuline anti-epatite B sottocute in fase precoce post trapianto; tale convalida è avvenuta grazie al controllo dei titoli anticorpali, questo permetterà di personalizzare al meglio le dosi di immunoglobuline che vengono somministrate ai pazienti e di ridurle rispetto ai protocolli con dosi fisse con ovvio risparmio per il sistema sanitario nazionale».
In conclusione, l’introduzione della somministrazione sottocutanea di HBIg a partire da 3 settimana post-trapianto, combinata con la profilassi antivirale, è efficace e conveniente per prevenire la recidiva di HBV. Lo switch precoce alla somministrazione sottocutanea di immunoglobuline subito dopo il trapianto è risultato sicuro ed efficace.
Emilia Vaccaro


Lauchart W. et al. Long-term immunoprophylaxis of hepatitis B virus reinfection in recipients of human liver allografts. Transplant Proc. 1987 Oct;19(5):4051-3.
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Müller R. et al. Liver transplantation in HBs antigen (HBsAg) carriers. Prevention of hepatitis B virus (HBV) recurrence by passive immunization. J Hepatol. 1991 Jul;13(1):90-6.
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Samuel D. et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. N Engl J Med. 1993 Dec 16;329(25):1842-7.
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Markowitz JS. et al. Prophylaxis against hepatitis B recurrence following liver transplantation using combination lamivudine and hepatitis B immune globulin. Hepatology. 1998 Aug;28(2):585-9.
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Rosenau J. et al. Lamivudine and low-dose hepatitis B immune globulin for prophylaxis of hepatitis B reinfection after liver transplantation possible role of mutations in the YMDD motif prior to transplantation as a risk factor for reinfection. J Hepatol. 2001 Jun;34(6):895-902.

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Powell JJ. et al. Subcutaneous administration of hepatitis B immune globulin in combination with lamivudine following orthotopic liver transplantation: effective prophylaxis against recurrence. Clin Transplant. 2006 Jul-Aug;20(4):524-5.leggi


Yahyazadeh A et al. Efficacy and safety of subcutaneous human HBV-immunoglobulin (Zutectra) in liver transplantation: an open, prospective, single-arm phase III study. Transpl Int. 2011 May;24(5):441-50. doi: 10.1111/j.1432-2277.2011.01222.x.
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Di Costanzo GG et al. Safety and efficacy of subcutaneous hepatitis B immunoglobulin after liver transplantation: an open single-arm prospective study. Am J Transplant. 2013 Feb;13(2):348-52. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04319.x. Epub 2012 Nov 8.
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De Simone P. et al. Early Introduction of Subcutaneous Hepatitis B Immunoglobulin Following Liver Transplantation for Hepatitis B Virus Infection: A Prospective, Multicenter Study. Transplantation. 2016 Mar 25.
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