Incoraggianti dati di efficacia endoscopica per mongersen. Aspettiamo la fase III

Gastroenterologia

Dall'UEGW (United European Gastroenterology week) di Vienna arrivano risultati promettenti per l'oligonucleotide antisenso GED-0301 (conosciuto anche come mongersen). I risultati di uno studio di fase 1b, in pazienti con malattia di Crohn attiva (MC), hanno mostrato un tasso di risposta clinica del 67% e un tasso di remissione del 48%.

Dall’UEGW (United European Gastroenterology week) di Vienna arrivano risultati promettenti per l’oligonucleotide antisenso GED-0301 (conosciuto anche come mongersen). I risultati di uno studio di fase 1b, in pazienti con malattia di Crohn attiva (MC), hanno mostrato un tasso di risposta clinica del 67% e un tasso di remissione del 48%.

Mongersen (GED-0301) è un oligonucleotide antisenso attivo per via orale che ha come bersaglio l’RNA messaggero (mRNA) per la proteina Smad7, di cui inibisce la sintesi. Nei pazienti con malattia di Crohn, livelli eccessivamente elevati di Smad7 interferiscono con le vie di segnalazione antinfiammatorie del TGF-alfa nell’intestino, stimolando l’infiammazione. Mongersen è stato concepito per agire localmente riducendo i livelli di Smad7 con un’esposizione sistemica irrilevante.

Lo studio di cui sono stati presentati i risultati, denominato CD-001, è uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase 1b fase esplorativa che ha valutato gli effetti di tre regimi orali a base di mongersen sugli esiti endoscopici e clinici in pazienti con malattia di Crohn attiva. Attualmente il farmaco è in sperimentazione clinica di Fase III.

In un precedente studio di fase 2,  aveva dimostrato di indurre la remissione clinica in circa il 72% dei pazienti con malattia di Crohn attiva. Lo studio di Fase II aveva però lasciato molti dubbi in quanto non era uno studio di tipo endoscopico ma basato unicamente sui segni clinici e sui parametri riferiti dai pazienti. Il primo vero studio endoscopico è quello i cui dati sono stati anticipati oggi e che ha evidenziato risultati decisamente meno eclatanti di quello precedente.

I pazienti arruolati in questo studio (63) sono stati diversificati in misura maggiore rispetto a studi precedenti col mongersen; lo studio ha incluso anche pazienti con danno della mucosa endoscopicamente confermato, quelli che avevano subito precedenti interventi chirurgici, soggetti esposti o non esposti ad agenti biologici, e pazienti con ileite, ileocolite o colite.

L’attività di malattia calcolata attraverso l’indice CDAI.
Questi pazienti sono stati anche classificati in base a un semplice punteggio endoscopico per la MC che doveva avere un valore pari almeno a sette (SES-CD) o per la malattia ileale pari almeno a quattro.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei tre regimi di trattamento: quattro, otto o 12 settimane di GED-0301 una volta al giorno alla dose di 160 mg, seguito da un periodo di osservazione della risposta.
La risposta clinica al trattamento è stata definita come una diminuzione del punteggio CDAI di almeno 100, mentre la remissione è stata definita come un punteggio CDAI inferiore a 150.

I risultati migliori sono stati evidenziati dalla coorte trattata per 12 settimane che ha mostrato un tasso di risposta clinica del 67% e un tasso di remissione del 48%. La riduzione media rispetto al basale nel punteggio CDAI in questo gruppo era di 133 punti.

Dei 52 pazienti con endoscopie valutabili alla settimana 12, il 37% (n=19/52) ha mostrato una risposta endoscopica (definita come almeno 25% di riduzione nel punteggio SES-CD dal basale). Non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento.

Nei pazienti con la più alta attività di malattia endoscopica al basale (punteggio SES-CD> 12; n=16), il 63% (n=10/16) ha sviluppato almeno una riduzione del 25% nel punteggio SES-CS mentre il 31% (n=5/16) ha avuto tassi di riduzione di almeno il 50%. Ci sono stati pochi eventi avversi gravi e simili tra i gruppi di trattamento.

Alla settimana 12 una percentuale di pazienti in tutti i gruppi di trattamento ha sperimentato almeno il 25% di miglioramento dal basale, in termini endoscopici che poi era l'obiettivo primario.

"Un numero significativo di pazienti con malattia di Crohn non raggiunge la remissione con le terapie attuali o subiscono ricadute nel tempo e hanno bisogno di nuove opzioni di trattamento", ha dichiarato Brian Feagan,  Direttore del Robarts Clinical, direttore del Robarts Clinical Trials presso il Robarts Research Institute, Western University, London, Ontario in Canada. "Sulla base di questi risultati, il trattamento orale con GED-0301 ha il potenziale per fornire una nuova opzione con un nuovo meccanismo d'azione progettato per agire localmente".

I dati presentati all'UEGW di Vienna sono certamente incoraggianti ma bisognerà aspettare il 2022 prt avere disponibili i risultati di fase III a conferma ddfinitiva dell'efficacia di questa molecola.

EV