Seminando il tratto gastrointestinale (GI) con spore di un ceppo di Clostridium difficile che non produce endotossine si riesce a combattere le recidive dell'infezione. E’ questa una nuova strategia che è apparsa sicura e di successo nel ridurre i tassi di recidiva dell’infezione da C. difficile (CDI) in studi di fase 2 i cui risultati sono stati pubblicati su Jama.

CDI rimane l'infezione nosocomiale più comune negli Stati Uniti e si ripete in quasi un terzo dei pazienti, nonostante la terapia antibiotica. Quest’infezione colpisce quasi mezzo milione di pazienti all'anno e ne uccide circa 29.000. Il trapianto di microbiota fecale ha maturato una notevole accettazione come metodo per ridurre il rischio di recidiva. L'uso della somministrazione per via orale di spore di C. difficile non tossigene potrebbe aggiungere un'altra tattica per questa strategia.

Questo studio, che ha valutato un ceppo di spore non tossigene, ha coinvolto il dr. Dale N. Gerding, dell’ Edward Hines Jr VA Hospital, Hines, Illinois, e della Loyola University Chicago, Maywood, Illinois, e i suoi colleghi.

"L'uso di spore di C. difficile non tossigene è molto interessante," ha dichiarato il dr. Bruce E. Hirsch, medico curante in malattie infettive a North Shore-LIJ Medical Group, North Shore University Hospital, Manhasset, New York.

"La mia preoccupazione principale", ha continuato il dr. Hirsch, "è che questo approccio non riesca ad affrontare la questione centrale di questi pazienti: i batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale inferiore, così importanti per la salute e la libertà dalla CDI, sono profondamente turbati. La strategia con spore non tossigene non risolve il problema della disbiosi, che predispone alle recidive ".

Inoltre, il dottor Gerding e colleghi hanno riconosciuto che permangono dubbi se il ceppo C difficile non tossigeno utilizzato rimarrà benigno nel tempo. La ricorrenza di CDI accade perché la terapia antimicrobica generalmente non elimina tutti gli organismi di CD. Precedenti studi di laboratorio hanno dimostrato che ceppi di C.difficile possono trasferire geni necessari per la produzione di endotossine ai ceppi non tossigeni, convertendoli in produttori di tossine.

Gli autori hanno evidenziato che: "Queste osservazioni di trasferimento in vitro sollevano la preoccupazione che i trasferimenti potrebbero verificarsi in vivo, anche se questo non è stato dimostrato. Tuttavia, essi rafforzano l'importanza della eliminazione di C difficile tossigeno con il trattamento, se possibile, per ridurre al minimo ogni possibilità di coniugazione in vivo e di trasferimento di locus di patogenicità. "

Nello studio, spore NTCD-M3 somministrate per via orale sono stati testate in 173 pazienti (157 dei quali hanno completato il trattamento) in un studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo dose-ranging.

Tutti i pazienti avevano recuperato dopo un episodio di CDI ricorrente dopo il trattamento con metronidazolo, vancomicina orale, in uno dei 44 centri di studio negli Stati Uniti, Canada ed Europa. Il ceppo C difficile NTCD-M3 non tossigeno è stato somministrato come una formulazione liquida orale. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro trattamenti: 104 spore/giorno per 7 giorni (n=43), 107 spore/giorno per 7 giorni (n=44), 107 spore/giorno per 14 giorni (n=42), o placebo per 14 giorni (n=44).
Nel complesso i tassi di recidiva CDI erano del 30% con il placebo e del 5% nei pazienti trattati con NTCD-M3 a 107 spore/giorno per 7 giorni. Tuttavia, dati supplementari hanno mostrato che i tassi di recidiva di CDI non erano dose-dipendente. Per esempio, tra le donne, i tassi di recidiva sono stati del 31% nel gruppo placebo rispetto al 15%, 4%, e il 18% nei gruppi più basso, medio e il più alto dosaggio, rispettivamente.

Il meccanismo d'azione suggerito per NTCD-M3 è che "occupa la stessa nicchia metabolica o aderenza nel tratto gastrointestinale come fa C difficile tossigenico e, una volta stabilita, è in grado di competere con ceppi residenti o appena ingeriti tossigeni."
Non è ancora chiaro se l’effetto è duraturo. Dati supplementari mostrano che entrambi i ceppi tossici e non di C difficile diminuiscono con il tempo durante il periodo di follow-up di 26 settimane in tutti i gruppi di trattamento attivo. Il ceppo tossigeno è anche continuato a diminuire nel gruppo placebo, ma meno rapidamente.

La capacità di colonizzare il tratto gastrointestinale del paziente è un fattore chiave per determinare il successo del trattamento. I tassi di recidiva sono del 2% per i pazienti che diventano colonizzati da NTCD-M3, ma del 31% (simile al placebo) per i pazienti che sono stati trattati con NTCD-M3, ma non diventano colonizzati (odds ratio, 0.01; 95% intervallo di confidenza, 0,00-0,05 ; p<0.001).
I dati di sicurezza sono risultati rassicuranti. Uno o più eventi avversi emergenti sono stati riportati nel 78% dei pazienti trattati con NTCD-M3 e nell’ 86% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni sono stati: diarrea (46% dei pazienti trattati vs 60% con placebo) e dolore addominale (17% dei pazienti trattati vs 33% con placebo). Effetti avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati nel 3% dei pazienti trattati con NTCD-M3 e nel 7% dei pazienti trattati con placebo. Cefalea è stata riferita nel 10% dei pazienti trattati con NTCD-M3 e nel 2% dei pazienti trattati con placebo.

Dr. Hirsch ha precisato: "Gli autori riconoscono la natura preliminare dei loro risultati. Esperienza clinica aggiuntiva con spore non tossigene dovrà monitorare il potenziale di trasferimento genico orizzontale e la conversione di ceppi. I risultati preliminari sono comunque incoraggianti."

L’ottimizzazione della dose e la durata è oltre lo scopo di questo studio di fattibilità. "Una strategia di dosaggio più prolungata solleverebbe problemi di aderenza, spesa, e la convenienza, che non regge il confronto con trattamenti di trapianto fecale, che hanno un'elevata efficacia dopo solo una o due dosi" ha aggiunto il dr. Hirsch.

In conclusione, come hanno precisato gli stessi autori: "Tra i pazienti con CDI clinicamente recuperati in seguito al trattamento con metronidazolo o vancomicina, la somministrazione orale di spore di NTCD-M3 è risultata ben tollerata e sicura. Il ceppo di C. difficile non tossigeno M3 ha colonizzato il tratto gastrointestinale e ha ridotto significativamente la recidiva di CDI. "

Emilia Vaccaro
Gerding D. N. et al. Administration of Spores of Nontoxigenic Clostridium difficile Strain M3 for Prevention of Recurrent C difficile Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;313(17):1719-1727. doi:10.1001/jama.2015.3725.
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