Inibitore delle JAK1-chinasi, efficace in pazienti con Crohn difficili da trattare

Upadacitinib, inibitore selettivo della janus chinasi 1 (JAK1-inhibitor) ha indotto efficacemente la remissione a vari livelli nei pazienti con malattia di Crohn in cui quasi tutti i farmaci anti fattore di necrosi tumorale, precedentemente, avevano fallito. E' quanto presentato al DDW 2017 conclusosi pochi giorni fa a Chicago.

Upadacitinib, inibitore selettivo della janus chinasi 1 (JAK1-inhibitor) ha indotto efficacemente la remissione a vari livelli nei pazienti con malattia di Crohn in cui quasi tutti i farmaci anti fattore di necrosi tumorale, precedentemente, avevano fallito. E’ quanto presentato al DDW 2017 conclusosi pochi giorni fa a Chicago.

Upadacitinib è un composto orale in fase di sperimentazione clinica come inibitore selettivo orale della JAK1 chinasi che gioca un ruolo importante nella patofisiologia della malattia di Crohn. Su questa molecola sono ongoing studi di fase 3 trial sull’artrite reumatoide e sulla artrite psoriasica. E’ anche in sperimentazione per la cura della colite ulcerosa e della dermatite atopica.

CELEST, è il nome dello studio di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo che ha valutato upadacitinib (ABT-494), un inibitore JAK1-selettivo, in pazienti adulti con malattia di Crohn (CD) moderata-severa.
"Upadacitinib ha dimostrato efficacia e sicurezza come trattamento di induzione nei pazienti con CD di lunga data e refrattaria" ha sottolineato il prof. William J. Sandborn, professore di medicina, capo della divisione gastroenterologica e direttore dell'Università della California San Diego Centro Malattie Infiammatorie Intestinali." Questi risultati positivi supportano l’avanzamento di questa molecola in fase 3 per continuare a valutare questa nuova opzione di trattamento che potrebbe andare a colmare alcuni unmet need ancora esistenti in questi pazienti.

Il 95% dei pazienti arruolati aveva fallito trattamenti con anti-TNF e i due terzi avevano fallito due o tre di questa terapie; quasi il 40% dei pazienti non aveva raggiunto la remissione con vedolizumab.
“Penso che questa sia la popolazione di pazienti più refrattaria mai segnalata” ha sottolineato il prof. Sandborn.

Gli autori dello studio hanno randomizzato 220 pazienti con malattia di Crohn attiva alla terapia di induzione con placebo (n=37) o upadacitinib (ABT-494, dell’azienda AbbVie) 3 mg (n = 39), 6 mg (n = 37), 12 mg, n=36) o 24 mg due volte al giorno (n=36) o 24 mg una volta al giorno (n=35) per 16 settimane con diminuzione dei corticosteroidi dalla settimana 2. Lo studio è proseguito per 36 settimane.

Gli endpoint fissati erano la remissione clinica definita come frequenza delle evacuazioni pari a 1,5 o meno e peggioramento del dolore addominale di un punto o meno e nessun peggioramento rispetto alla linea di base, alla settimana 16 e remissione endoscopica, definita come punteggio endoscopico semplificato per CD (SES-CD) pari a 4 punti o meno, e 2 o più punti di riduzione, alla settimana 12 e alla settimana 16.

Il prof. Sandborn ha osservato che questi sono endpoint molto rigidi; dopo questo studio gli endpoint fissati sono stati meno stringenti.
Guardando la remissione endoscopica alle settimane 12 e 16, Sandborn ha mostrato che nessuno dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto tale endpoint mentre tutto il gruppo trattato con upadacitinib dai 6 mg ha avuto un miglioramento significativo, che andava dall'8,3% nel gruppo 12 mg (p<0.01) a 22,2% nel gruppo 24 mg due volte al giorno (p<0.01).

Nell'analisi della remissione clinica alla settimana 16, solo il gruppo 6 mg ha mostrato una variazione significativa (27%, p<0.01), ma tutti i gruppi hanno mostrato una certa risposta, secondo il prof. Sandborn.
"C'è stata una significativa relazione dose-risposta rispetto al placebo per gli endpoint secondari".

Guardando gli endpoint secondari, la remissione dell’indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) alla settimana 16 era più probabile in tutti i gruppi di trattamento, ma solo significativamente diversa dal placebo nel gruppo trattato con 12 mg (38,9%; p<0,05). La risposta clinica alla settimana 16 è stata osservata in più del 40% di tutti i partecipanti trattati in ciascun gruppo, con la massima risposta mostrata nel gruppo trattato con 6 mg (56,8%; p<0,05) e nel gruppo a 24 mg (61,1%; p<0,05)

Il prof. Sandborn ha anche mostrato che la risposta endoscopica del 50% nelle settimane 12 e 16 è stata evidente in tutti i gruppi di trattamento, raggiungendo significatività nei 6 mg (21,2%; p<0,05), 12 mg (29,4%; p<0,01) 24 mg due volte al giorno (33,3%; p<0.01) e 24 mg una volta al giorno (25%; p<0,05).

La risposta clinica modificata alla settimana 16 era significativamente diversa nel gruppo 6 mg (30,3%; p<0.01) e nel gruppo 24 mg due volte al giorno (36,7%; p<0,05).
Combinando la remissione senza steroidi e la remissione CDAI alla settimana 16, il prof. Sandborn ha dimostrato che nessun partecipante trattato con placebo ha incontrato l'endpoint secondario mentre questo traguardo è stato raggiunto nel 20% del gruppo 3 mg (p<0.01), 38,9% nel gruppo 12 mg (p<0,05) e 33,3% nel gruppo 24 mg due volte al giorno (p<0,05).

"Sono stati osservati miglioramenti precoci e significativi dell’hsCRP e della calprotectina fecale", ha aggiunto il prof. Sandborn.

Sono stati segnalati eventi avversi, alcuni hanno portato alla cessazione del farmaco, "Tutto è in linea con gli inibitori delle Janus chinasi. Nessuna sorpresa da una prospettiva di sicurezza ", ha precisato il prof. Sandborn. "La sicurezza e la tollerabilità erano coerenti con studi con questo agente nell'artrite reumatoide".

In conclusione, upadacitinib è risultato efficace nell’indurre la remissione di pazienti con malattia di Crohn da moderata a severa in studi di fase II. Adesso si aspettano le conferme dagli studi di fase III.


Sandborn WJ. Abstract 874h. DDW2017; 6-9 maggio 2017; Chicago.