Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sembrerebbero avere un effetto negativo sulla funzione vascolare, aumentando il rischio di infarto del miocardio (MI) nella popolazione generale. Questo è quanto deriva da uno studio di data mining pubblicato su PLoS ONE. Come evidenziano gli stessi autori questa associazione non è stata ancora dimostrata in uno studio controllato randomizzato.

Le stime della Food and Drug Administration (FDA) mostrano che a circa un americano su 14 sono stati prescritti inibitori della pompa protonica e nel 2009, i PPI sono stati il terzo farmaco più comunemente utilizzati negli Stati Uniti. Questi farmaci sono stati prescritti per il trattamento di vari disturbi, come il reflusso gastro-esofageo malattia (GERD), infezione da Helicobacter pylori e l'esofago di Barrett.
I PPI sono stati associati a esiti clinici avversi tra coloro che assumevano clopidogrel dopo una sindrome coronarica acuta. Recenti risultati pre-clinici indicano che questo rischio possa estendersi a soggetti senza precedente storia di malattia cardiovascolare
Nigam H. Shah, della Stanford University in California e i suoi colleghi hanno esaminato più di 16 milioni di documenti clinici su 2,9 milioni di individui riguardo a dati di farmacovigilanza.
I ricercatori hanno descritto il loro approccio come una "nuova pipeline analitica" e riferiscono che i PPI, ma non gli anti-H2, sembrano essere associati a un elevato rischio di infarto miocardico.
In particolare, i pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo che sono stati esposti a PPI hanno avuto un aumento del rischio del 16% di MI (95% intervallo di confidenza, 1,09-1,24). 
I ricercatori hanno anche documentato un duplice aumento del rischio di mortalità cardiovascolare (hazard ratio, 2.00; 95% intervallo di confidenza, 1,07 volte a 3,78 volte; p=0,031).
Come riportati su PLoS ONE, parlano di un uso di PPI associato a un aumento del rischio da 16 a 21% di infarto miocardico.
I risultati si basano sui dati derivanti da una coorte di soggetti con malattia coronarica che avevano avuto esiti negativi se trattati con PPI con clopidogrel. Questo studio suggerisce, tuttavia, che i rischi dovuti ai PPI si possono estendere da pazienti con malattia coronarica alla popolazione generale. I risultati suggeriscono anche che i medici devono allargare la loro visione quando considerano i potenziali effetti negativi dei farmaci.
"La nostra osservazione che l'utilizzo dei PPI è associato con un danno nella popolazione generale, compresi i giovani e coloro che non assumono agenti antiaggreganti, suggerisce che i PPI possano favorire il rischio attraverso un meccanismo sconosciuto che non coinvolge direttamente l'aggregazione piastrinica. In accordo con cio’, dicono i ricercatori, i nostri recenti dati molecolari, cellulari, fisiologici e in vivo che dimostrano che i PPI inibiscono l’attività DDAH (dimethylargininase) potrebbero spiegare come i PPI promuovono il rischio cardiovascolare, e lo fanno anche in individui che non assumono clopidogrel.
DDAH, un enzima necessario per la salute cardiovascolare, metabolizza ADMA, un inibitore endogeno e competitivo dell’ ossido nitrico sintasi ".
L’ossido nitrico endoteliale è importante per il mantenimento dell'omeostasi vascolare. Se i PPI alterano la produzione di ossido nitrico, questo potrebbe spiegare la loro associazione col danno nel pubblico in generale.
Rapporto rischio/beneficio dei PPI
I PPI sono "molto efficaci", ha spiegato Nicholas J. Leeper, specialista di medicina vascolare della Stanford e ricercatore principale dello studio che ha continuato: "Oggi molti di questi farmaci possono essere presi senza controllo medico. Non stiamo raccomandando che la gente smette il farmaco, a questo punto, anche se i fatti suggeriscono di riconsiderare sia la loro necessità per la classe specifica di farmaci, così come i rischi di base personali”.
Joel Rubenstein,  vice presidente dell’American Gastroenterological Association Institute Clinical Practice Section non coinvolto nello studio, ha precisato di essere d’accordo sul fatto che questi risultati non supportano l'arresto nell'uso dei PPI e ha dichiarato: "Vorrei consigliare di non apportare modifiche nella gestione dei pazienti sulla base di questo studio. I risultati sono interessanti e meritano ulteriori approfondimenti. Ma il segnale di una associazione è un po’ debole, e potrebbe facilmente essere causa di confusione rispetto ad altri fattori, come l'obesità, o la causa di una diagnosi errata iniziale di angina come malattia da reflusso gastroesofageo .
Il dr Leeper ha evidenziato la necessità di uno studio prospettico randomizzato per valutare l'associazione tra il PPI e MI. Il suo gruppo ha eseguito uno studio pilota, ed i risultati sono in corso di pubblicazione. Anche se poco potente, lo studio pilota ha mostrato una tendenza significativa a sostegno dell'associazione tra uso di PPI e MI.
“Se fossero stati in atto, gli algoritmi di farmacovigilanza avrebbero contrassegnato questo rischio già a partire dal 2000 "hanno commentato i ricercatori.
Gli autori concludono il loro articolo, sottolineando che il loro studio è un esempio di come i dati sperimentali possono essere combinati con metodi di data mining per dare priorità a futuri studi sulla sicurezza dei farmaci.
Il dr Leeper ha evidenziato la capacità di tali analisi su grandi dati per migliorare la sicurezza dei farmaci, che descrive "la possibilità di utilizzare questo tipo di approccio per guardare altri segnali sulla sicurezza dei farmaci." 

Emilia Vaccaro


Nigam H. Shah et al. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population
Published: June 10, 2015DOI: 10.1371/journal.pone.0124653
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