Inibitori della pompa protonica, potrebbero aumentare il rischio di demenza

Gastroenterologia

Esisterebbe un'associazione tra inibitori della pompa protonica (PPI), farmaci in genere utilizzati per bruciore di stomaco, ulcera peptica e altri disturbi acido-correlati del tratto gastrointestinale superiore e aumento del rischio di demenza nei pazienti anziani. E' quanto mostrato da un recente studio pubblicato su JAMA Neurology ma attenzione, un editoriale di accompagnamento pone l'accento sul fatto che gli anziani assumono in genere politerapie che potrebbero (ma non è stato mai dimostrato) agire in sinergia su tale effetto.

Esisterebbe un'associazione tra inibitori della pompa protonica (PPI), farmaci in genere utilizzati per bruciore di stomaco, ulcera peptica e altri disturbi acido-correlati del tratto gastrointestinale superiore e aumento del rischio di demenza nei pazienti anziani. E’ quanto mostrato da un recente studio pubblicato su JAMA Neurology ma attenzione, un editoriale di accompagnamento pone l’accento sul fatto che gli anziani assumono in genere politerapie che potrebbero (ma non è stato mai dimostrato) agire in sinergia su tale effetto.
Uno studio precedente effettuato dagli stessi ricercatori aveva già trovato una connessione tra uso di PPI e rischio di demenza; questo nuovo studio è su un numero maggiore di pazienti e si basa sulle informazioni derivanti da un database farmaceutico piuttosto che dalla cartella clinica, utilizzata nel lavoro precedente.
Il primo autore è il dr. Willy Gomm, del German Center for Neurodegenerative Diseases di Bonn in Germania ha evidenziato l’ importanza di questi risultati, in quanto i PPI sono tra i farmaci più frequentemente prescritti e il loro uso è aumentato notevolmente, soprattutto tra gli anziani.
"Purtroppo, è riportata di frequente l’over-prescrizione dei PPI ", ha dichiarato il coautore dello studio Britta Haenisch, afferente allo stesso centro.
Secondo alcune ricerche, fino al 70% di tutte le prescrizioni di PPI potrebbe essere inappropriata.
"In generale, i medici dovrebbero seguire le linee guida per la prescrizione dei PPI per evitare l’over-prescrizione di questi farmaci e l'uso inappropriato."
Lo studio ha utilizzato il più grande sistema di assicurazione di salute pubblica obbligatoria in Germania, che comprende un terzo della popolazione complessiva e ben il 50% della popolazione anziana.  All’interno vi è un database che include informazioni su diagnosi e prescrizioni di farmaci.
L'analisi ha incluso 73.679 soggetti di età pari o superiore a 75 anni che inizialmente non avevano la demenza al basale. Nel corso dello studio (2004 - 2011), è stata diagnosticata demenza a 29.510 soggetti. Più della metà (59,0%) aveva una diagnosi di almeno due diversi tipi di demenza.
I ricercatori si sono concentrati sulla regolare prescrizione di PPI per almeno 18 mesi.
I pazienti sono stati seguiti a intervalli regolari con una linea di base di 1 anno nel 2004, seguito da intervalli di 18 mesi, con l'ultimo intervallo della durata di 12 mesi.
L’uso regolare di PPI è stato definito come almeno una prescrizione per trimestre di omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo, o rabeprazolo, in questi intervalli.
I risultati hanno mostrato che 2950 pazienti stavano utilizzando un PPI. Questi utenti avevano un rischio significativamente più alto per la demenza rispetto a coloro che non assumevano questi farmaci ( hazard ratio [HR], 1.44; 95% intervallo di confidenza [CI], 1,36-1,52; p<0.001).

Depressione e ictus
Diversi fattori confondenti erano significativamente associati a un aumentato rischio di demenza; per esempio, depressione (HR, 1,28; 95% CI, 1,24-1,32; p<0.001) e ictus (HR, 1,37; 95% CI, 1,29-1,46; p<0.001).
Anche il diabete e l’assunzione di cinque o più farmaci diversi dai PPI (definita come politerapia) sono stati associati con rischio di demenza significativamente elevato.
"Nella nostra analisi, la politerapia eleva il rischio di insorgenza di demenza di circa il 16%", ha commentato il dr Haenisch.
Per i tre PPI più prescritti (omeprazolo, pantoprazolo, ed esomeprazolo), i ricercatori hanno effettuato analisi di sottogruppi che ha rilevato analoghi risultati.
Per esaminare l'effetto della durata dell'uso di PPI, i ricercatori hanno analizzato l'uso occasionale e in questo caso hanno trovato un HR inferiore (HR, 1,16; 95% CI, 1,13-1,19).
Il rischio di demenza con l'utilizzo di PPI diminuisce gradualmente con l'età, con la più alta HR nei soggetti di età compresa tra 75 e 79 anni. Anche depressione e ictus avevano dimensioni dell'effetto inferiori con l'aumentare dell'età.
"Questo potrebbe riflettere l'influenza decrescente di fattori esterni ed interni sulla progressione della demenza con l'età, probabilmente a causa di un processo di malattia già avviato," scrivono gli autori.
I ricercatori non hanno molto chiaro il meccanismo attraverso il quale l'uso di PPI potrebbe aumentare il rischio di demenza. L'evidenza suggerisce che alcuni PPI possono attraversare la barriera emato-encefalica e interagire con gli enzimi del cervello e, nei topi, possono aumentare i livelli di beta amiloide nel cervello.
Anche se questo studio non ha incluso la valutazione dei livelli di vitamina B12, altre ricerche hanno collegato l'uso di PPI alla carenza di vitamina B12, che ha dimostrato di essere associata con il declino cognitivo, come ha osservato il dr Haenisch.
I nuovi risultati coincidono con quelli del precedente studio del gruppo di ricerca: “German Study on Aging, Cognition and Dementia in Primary Care Patients (AgeCoDe)”. Tale studio, che ha incluso 3327 pazienti residenti in comunità di età pari e superiore ai 75 anni, aveva già trovato un legame tra uso di PPI e la demenza, con un HR di 1,38 (95% CI, 1,04-1,84).

Lo studio è carente di parametri sociodemografici dettagliati, per tale motivo i ricercatori non hanno potuto integrare i livelli di istruzione nell'analisi.
"Questa è una limitazione dello studio che deve essere presa in considerazione quando si interpretano i risultati", ha commentato il dr. Haenisch. "Nel precedente studio AgeCoDe, siamo stati in grado di includere nell'analisi l'educazione, che non ha influenzato il risultato."
Inoltre, a differenza del precedente studio, quello attuale non ha valutato l'effetto dello status APOE 4.
Ci sono diverse alternative al PPI per il trattamento di disturbi gastrointestinali negli anziani. Secondo il dr Haenisch, questi includono antagonisti dei recettori H2 dell’istamina, prostaglandine, e antiacidi.
Il dr Haenisch ha sottolineato che lo studio può fornire solo una associazione statistica tra la prescrizione di PPI e l’insorgenza di demenza e non prova che i PPI causino demenza. Per valutare le relazioni di causa-effetto negli anziani, sono necessari studi clinici prospettici randomizzati.
Piccolo aumento del rischio corrisponde a elevato numero di soggetti affettiIn un editoriale di accompagnamento, il dr. Lewis H. Kuller, della Graduate School of Public Health, Dipartimento di Epidemiologia, dell’Università di Pittsburgh, in Pennsylvania, fa notare che anche un relativamente piccolo aumento del rischio di demenza potrebbe tradursi in molte più persone nel popolazione con demenza.
Ad esempio, sottolinea come un aumento del rischio di 1,4 volte, come suggerisce lo studio, aumenterebbe il tasso di incidenza stimata di demenza dal 6,0% a circa l’8,4% all'anno.
Negli Stati Uniti, 13,5 milioni di persone sono nella fascia di età 75-84 anni. Se il 3% di loro sono in trattamento con inibitori della pompa protonica, questo potrebbe tradursi in un aumento di circa 10.000 nuovi casi di demenza incidente all'anno solo in questo gruppo di età, ha precisato il dr. Kuller.
Il dr Kuller ha anche precisato le evidenze del possibile coinvolgimento dei PPI nell’aumento della produzione e del degrado di amiloide, almeno negli animali, e della riduzione di B12 e altre sostanze nutritive tra i soggetti in trattamento con PPI, che potrebbe essere legata al rischio di demenza. Tuttavia, ha aggiunto, è possibile che l'associazione tra uso di PPI e demenza non sia causale.

Le persone anziane, ha detto il dottor Kuller, spesso prendono molti farmaci, il che può riflettere l'estensione della malattia e la comorbidità. Farmaci specifici possono essere associati sia con l'uso di PPI che con la demenza.
In conclusione, l’uso continuato di inibitori della pompa protonica sembra associato all’insorgenza di demenza in soggetti anziani specialmente nella fascia di età 75-79 anni. E’ bene però precisare che i soggetti anziani assumono diversi farmaci in contemporanea che andrebbero presi tutti in cosinderazione singolarmente e globalmente in una valutazione del genere. Come ha osservato il dottor Kuller, "i ricercatori hanno fornito un importante e interessante sfida per valutare la possibile associazione tra uso di PPI e rischio di demenza. Il loro studio solleva la questione del se una attenta valutazione di cambiamenti cognitivi e/o neuropatologici dovrebbe essere una componente della valutazione dei farmaci che vengono ampiamente utilizzati tra gli anziani”.
EV

Gomm W. et al Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis.
JAMA Neurol. 2016 Feb 15. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4791.

leggi