Inibitori delle proteasi, sicuri ed efficaci anche nell'epatite C post-trapianto.

Gastroenterologia
Un gruppo di ricercatori francesi ha evidenziato come la terapia tripla, a base di inibitori delle proteasi accoppiati al trattamento con interferone pegilato e ribavirina, è efficace nei pazienti riceventi trapianto di fegato, in particolare in quelli che sperimentano una grave recidiva. Questo studio, pubblicato sulla rivista Journal of Hepatology, è il primo nel suo genere.

In letteratura, infatti, esistono dati riguardanti pazienti trattati con interferone pegilato (PegIFN) /ribavirina (RBV) più inibitori delle proteasi (PI) nello specifico boceprevir (BOC) o telaprevir (TVR), ma su pazienti naive non trapiantati. In tal caso, il 37.5% dei pazienti con genotipo 1 (G1) raggiungeva una SVR.

In questo nuovo studio gli autori si sono quindi posti l’obiettivo del raggiungimento della SVR nei pazienti trapiantati utilizzando la terapia tripla; infatti, in questi pazienti ottenere una SVR garantisce un grande vantaggio di sopravvivenza. In genere, i pazienti sottoposti a trapianto di fegato, con livelli rilevabili di RNA per l’HCV nel siero, recidivano in seguito al trapianto e spesso necessitano di un ri-trapianto. La ricorrenza di HCV è la causa più frequente di morte e rappresenta i due terzi dei fallimenti dei trapianti.

Nel corso di questo studio di coorte multicentrico , i ricercatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza della terapia con PI e PegIFN / RBV in pazienti con infezione cronica da HCV G1 che avevano presentato una recidiva HCV dopo trapianto di fegato.

Sono stati trattati 37 pazienti con PegIFNalfa2a ( Pegasys , Roche ) o PegIFNalfa2b ( Viraferon - peg , Schering - Plough ), RBV ( Copegus , Roche , Rebetol , Schering - Plough ), BOC ( 800 mg tre volte al giorno ) che è stato avviato dopo 4 settimane ( W ) dalla lead-in phase con PegIFN / RBV o con TVR ( 750 mg tre volte al giorno)  che è stata introdotta nello stesso tempo o dopo 4 settimane ( W ) dalla lead-in phase con PegIFN / RBV.

I pazienti trattati con BOC erano 18 ed i trattati con TVR 19 e la durata della terapia è stata di 48 settimane. La RBV è stata somministrata alla dose di 11.3±3.6 mcg/kg/al giorno. Considerando le caratteristiche di base della popolazione oggetto di studio è stato evidenziato che il 51% dei pazienti era stato trattato già con PegIFN/RBV, il 49% aveva già ricevuto PegIFNalfa2a ed il 51% PegIFNalfa2b, il 59% dei pazienti era in trattamento con ciclosporine ed il 41% con tacrolimus. Il 24% dei pazienti riceveva micofenolato e il 32% prednisone.

Per valutare l’efficacia, i ricercatori hanno monitorato la carica virale nel plasma attraverso un test real time HCV al tempo 0 e dopo 4,8,12,24 e 48 settimane. Per la valutazione della sicurezza sono stati dosati parametri clinici e biologici come la clearance della creatinina e la concentrazione a cui i vari farmaci erano presenti nel sangue.

I risultati hanno mostrato che i pazienti trattati con terapia tripla raggiungono un EOT (RNA non quantificabile alla fine della terapia) nel 72% dei pazienti trattati con BOC e nel 40% dei pazienti trattati con TVR; i dati che derivano da pazienti trattati con la terapia duplice parlano di un 55.5% di pazienti che raggiungono l’EOT. Nei pazienti considerati in questo studio il 38% non rispondeva alla terapia doppia convenzionale dopo trapianto di fegato per cui questi nuovi dati sono molto incoraggianti come anche il dato riguardante il raggiungimento della EVR (risposta virologica precoce) che si ottiene nell’89% dei pazienti in tripla terapia con BOC e nel 58% dei pazienti con TVR.

Un problema che viene evidenziato dai ricercatori è il peggioramento dell’anemia con l’aggiunta dei PI al trattamento convenzionale. Questo peggioramento è dovuto ad un effetto di soppressione sul midollo osseo; comunque l’anemia non ha ostacolato il raggiungimento dell’EVR e non richiede la sospensione della terapia.
L’evento avverso peggiore è stato il comparire di infezione, che nello studio ha raggiunto la percentuale del 27% con tre pazienti deceduti per shock settico. Tali infezioni si verificano soprattutto nei soggetti cirrotici e non rispondenti.

Altro problema fondamentale affrontato dai ricercatori è stato quello delle interazioni farmaco-farmaco. I farmaci PI sono infatti dei potenti inibitori del citocromo P450 3A4 e per tale motivo, per evitare effetti collaterali dovuti all’ interazione con farmaci immunosoppressivi utilizzati per controllare il rigetto, giornalmente sono stati monitorati a livello plasmatico le concentrazioni degli inibitori della calcineurina e dei vari trattamenti soggettivi. In alcuni casi i ricercatori hanno dovuto abbassare la dose di inibitori della calcineurina ed in altri la dose di BOC ma soprattutto di TVR in cui l’interazione con ciclosporina e tacrolimus si è dimostrata molto più potente.

Questo studio ha alcuni limiti, innanzitutto non è uno studio randomizzato e quindi non consente un’analisi dei fattori predittivi di sicurezza ed efficacia e in secondo luogo c’è una grande eterogenicità nel trattamento con antivirali e farmaci immunosoppressivi.

In conclusione, i risultati dello studio sono comunque molto incoraggianti considerando che il 72% dei pazienti trapiantati raggiunge l’EOT dopo 48 settimane di trattamento con BOC ed il 40% con TVR. Peggioramento dell’anemia, rischio di infezioni e possibili interazioni farmacologiche vanno tenute sotto stretto monitoraggio.


Emilia Vaccaro

Coilly A et al. Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: A multicenter experience. Journal of hepatology 2014; vol 60 78-86.
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