Interazione PPI clopidogrel: un mito da sfatare?

Gastroenterologia
L’assunzione di un inibitore della pompa protonica (PPI) in aggiunta al clopidogrel diminuisce il sanguinamento gastro-intestinale e, a differenza di quanto mostrato dai primi risultati di una meta-analisi, non è direttamente collegata a un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari. Questo è quanto mostrato da una meta-analisi aggiornata e pubblicata sulla rivista Open Heart.

La doppia terapia antiaggregante è lo standard di cura dopo impianto di stent coronarico, ma aumenta il rischio di sanguinamento.

Diversi anni fa, la Food and Drug Administration ha emesso un warning circa la potenziale interazione tra clopidogrel e PPI, in particolare omeprazolo ed esomeprazolo. I PPI sono utilizzati per ridurre il rischio di emorragia gastrointestinale superiore nei pazienti trattati con terapia antiaggregante.

Gli effetti degli inibitori della pompa protonica (PPI) sul metabolismo del clopidogrel sono stati descritti, ma il significato clinico non è ancora stato definito.
Da dove deriva la potenziale interazione tra clopidogrel e PPI?  L’attivazione del clopidogrel dipende dal citocromo P450, che può essere inibito dai PPI, spiegano gli autori. Tutto ciò è stato oggetto di accesi dibattiti e studiato in studi clinici randomizzati, tra cui lo studio COGENT.

Ad oggi, gli studi clinici randomizzati non hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi ischemici nei pazienti trattati contemporaneamente con clopidogrel e PPI, ma gli studi osservazionali hanno suggerito un'interazione.

In questa meta-analisi gli autori hanno cercato di confrontare gli esiti nei pazienti trattati con clopidogrel con e senza PPI. I ricercatori hanno incluso 39 studi con 214.851 pazienti. Di questi, 73.731 hanno ricevuto clopidogrel e PPI. Nell'analisi principale, la combinazione di clopidogrel più PPI è stata associata con un aumento statisticamente significativo della mortalità per tutte le cause e di eventi ischemici, tra cui MI e sindrome coronarica acuta, se confrontato con quelli che hanno ricevuto clopidogrel da solo.

Il dato pero’ non è del tutto veritiero. Infatti, quando i ricercatori hanno escluso dalla meta-analisi studi osservazionali non randomizzati e hanno limitato le analisi a otto studi randomizzati e controllati, l'uso concomitante di un PPI e del clopidogrel non è stato associato ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari avversi se confrontato a un propensity-score matched group (PSM) dei pazienti trattati con clopidogrel da solo.

Nella sotto-analisi comprendenti solo studi randomizzati e controllati e pazienti PSM, i ricercatori hanno identificato 23.552 pazienti, di cui 11.770 hanno ricevuto la combinazione di clopidogrel e PPI. In questa analisi, la combinazione non è stata associata ad alcun aumento del rischio di eventi ischemici o mortalità per qualsiasi causa.

Nell’analisi principale, l'uso concomitante di PPI con clopidogrel ha comportato una significativa riduzione del 60% nel sanguinamento gastrointestinale.

Come per l'analisi principale, emorragia gastrointestinale è risultata significativamente ridotta, anche nel caso della sotto-analisi del 76% in coloro che avevano ricevuto clopidogrel e PPI.

"I risultati del nostro studio suggeriscono che l'interazione precedentemente riportato tra clopidogrel e gli inibitori di pompa protonica può dipendere da bias di selezione e dalle diverse caratteristiche di base del paziente" hanno dichiarato il dr Rhanderson Cardoso (University of Miami/Jackson Memorial Hospital, FL) e i suoi colleghi. Sulla base della loro analisi dei dati, in cui credono "i PPI sono un marker di aumentato rischio piuttosto che una causa diretta di risultati peggiori."

In conclusione, come hanno suggerito gli stessi autori, l'interazione tra PPI e clopidogrel osservata negli studi di aggregazione piastrinica non ha alcun significato clinico. Invece, i pazienti a cui vengono prescritti i PPI hanno un carico più elevato di comorbilità e quindi molto probabilmente hanno un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari. Il gruppo ha aggiunto che i medici possono "prendere in considerazione gli inibitori della pompa protonica per i pazienti trattati con clopidogrel, in quanto vi è un beneficio in termini di riduzione del sanguinamento gastrointestinale."

Emilia Vaccaro

Cardoso RN et al. Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Open Heart 2015; DOI:10.1136/openhrt-2015-000248
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