Il regime terapeutico di combinazione tra il sofosbuvir e il ledipasvir, con o senza ribavirina, si è dimostrato altamente efficace con risposte virologiche sostenute oltre il 93% anche in pazienti con epatite C di genotipo 1.

Questi dati, derivanti da tre studi clinici di fase III (ION-1, ION-2 e ION-3), sono stati presentati recentemente al congresso dell’EASL, l’Associazione Europea per lo studio del Fegato, a Londra.
Il genotipo 1 è il più comune ma anche il più difficile da trattare dei ceppi del virus C.

Il sofosbuvir appartiene alla classe degli agenti antivirali diretti (DAA) conosciuto come analogo nucleosidico inibitore della polimerasi del virus. E’ stato disegnato per bloccare l’enzima di cui il virus dell’epatite C ha bisogno per “copiare se stesso”.
Il ledipasvir appartiene ad una nuova classe di DAA che lavorano bloccando la proteina NS5A, ed anche di questa proteina il virus dell’epatite C ha bisogno nella replicazione.

Il pacchetto di studi clinici ION ha coinvolto 1952 pazienti con infezione da Hcv di genotipo 1; tali individui sono stati randomizzati a ricevere ledipasvir (LDV)/sofosbuvir (SOF) con e senza ribavirina per 8, 12 o 24 settimane di trattamento. Di questi pazienti, 1512 erano naive al trattamento, 440 erano già stati sottoposti a altre terapie per l’Hcv e 224 avevano cirrosi compensata.
Nel totale dei pazienti, 1886 (96.6%) hanno raggiunto l’endpoint di efficacia primaria (Svr12). 66 pazienti (3.4%) non hanno raggiunto l’Svr12, di cui 38 (1.9%) hanno avuto fallimento virologico (36 per ricadute e 2 pazienti hanno avuto ripositivizzazione). 28 pazienti (1.4%) non hanno seguito il follow-up.

Come ha dichiarato il Professor Markus Peck-Radosavljevic, Segretario generale dell’EASL e Professore di Medicina presso l’Università di Vienna, “Questi dati, che dimostrano percentuali di cura oltre il 90% con sole otto settimane di terapia, per alcuni pazienti, rappresentano un significativo passo avanti nella direzione dello sviluppo di un nuovo trattamento completamente orale per l’epatite C. Gli studi ION dimostrano la soddisfazione massima nelle percentuali di cura con una combinazione fissa di ledipasvir e sofosbuvir in pazienti con infezione Hcv di genotipo 1 senza l’uso di iniezioni di interferone, che causa sintomi simil-influenzali e senza ribavirina, che è associata ad anemia e esantema. Questa nuova combinazione è migliorata sotto il profilo della tollerabilità e consente l’assunzione di una sola compressa al giorno”.

In effetti, il regime terapeutico senza ribavirina comporta meno effetti collaterali rispetto al braccio che la include. Gli effetti collaterali del trattamento LDV/SOF sono generalmente lievi e comprendono affaticamento e mal di testa. Nei bracci di studio con la RBV l’effetto collaterale più comune è l’affaticamento, il mal di testa, la nausea e l’insonnia. L’anemia, che è in genere l’effetto collaterale maggiormente associato alla RBV è stato riportato nello 0.5% dei pazienti nel braccio con LDV/SOF rispetto al 9.2% dei pazienti del braccio contenente RBV. Meno dell’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per effetti collaterali collegati al trattamento.

Possiamo così schematizzare i tre studi ION:

Studio ION-1
•    Tale studio ha arruolato 865 pazienti precedentemente non trattati, inclusi 136 con cirrosi.
•    I pazienti hanno ricevuto LDV/SOF con o senza RBV per 12 o 24 settimane
•    Dopo 12 settimane di trattamento, è stata raggiunta l’Svr12 dal 97.2% dei pazienti nel braccio con RBV e dal 98.6% nel braccio senza.
•    Dopo 24 settimane, l’Svr è stata raggiunta dal 99.1% dei pazienti nel braccio con RBV e dal 97.7% nel braccio senza RBV.
•    Gli effetti collaterali più frequenti nel braccio LDV/SOF sono stati mal di testa (25%), affaticamento (23%) e nausea (12%)
•    33 pazienti (4%) hanno avuto effetti collaterali collegabili al trattamento.
•    Nessun paziente ha interrotto il trattamento dopo 12 settimane mentre 10 pazienti lo hanno interrotto per effetti collaterali nel braccio con 24 settimane di terapia.
•    Livelli di emoglobina sotto i 10 g/dL sono stati trovati nell’8% dei pazienti del braccio con RBV ed in nessun paziente dell’altro braccio.
Risultati riportati dai pazienti nello studio ION-1
•    I risultati riportati dai pazienti (PRO) sono stati misurati attraverso: il questionario sulla malattia cronica epatica da Hcv (CLDQ-Hcv), con il form breve (SF-36), valutazione funzionale della fatica collegata alla  terapia di una malattia cronica (FACIT-F), il rapporto tra la produttività lavorativa e l’indice di attività rispetto allo specifico problema di salute (WPAI:SHP).
•    Durante tutto il trattamento alcuni dei punteggi PRO, soprattutto quelli relativi all’affaticamento, all’attività e produttività lavorativa, erano superiori nel regime senza RBV fino al 13.1%.
•    Durante il trattamento col regime RBV, è stata osservata una diminuzione significativa nei punteggi PRO dal punteggio basale (fino a -8.1%, p<0.0001).
•    In contrasti, la maggior parte dei PRO sono migliorati nel regime senza RBV (fino al 6.1%, p<0.0001). Questo miglioramento è stato notato già alla settimana 2 e massimizzato alla fine del trattamento.
•    Indipendentemente dal regime posologico, i pazienti che hanno raggiunto la Svr12 hanno avuto significativi miglioramenti dei PRO (da 3.1% a 9.6%, p=0.045 fino a <0.0001)

Studio ION-2
•    Ha valutato il regime LDV/SOF con o senza RBV per 12 o 24 settimane in 440 pazienti con genotipo 1, inclusi 88 con cirrosi compensata, su cui aveva fallito un precedente regime contenente interferone pegilato.
•    Dopo 12 settimane di terapia è stata raggiunta l’Svr 12 dal 96.4% dei pazienti in trattamento col regime includente la RBV e dal 93.6% dei pazienti nel regime senza RBV.
•    Dopo 24 settimane di terapia la Svr12 è stata raggiunta dal 99.1% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento.
•    Un paziente ha avuto fallimento virologico durante il trattamento.
•    Nessun paziente ha interrotto il trattamento per effetti collaterali
•    Nove pazienti (2%) ha avuto effetti collaterali collegabili al trattamento.
•    Livelli di emoglobina sotto 10 g/dL sono stati osservati nel 5% dei pazienti nel braccio con RBV e in nessun paziente nell’altro braccio.

Studio ION-3
•    Nello studio ION-3 sono stati considerati 647 pazienti non trattati in precedenza senza cirrosi che hanno ricevuto il regime LDV/SOF con o senza RBV per 8 settimane e senza RBV per 12 settimane.
•    Il 94% dei pazienti ha raggiunto la Svr12 dopo 8 settimane di trattamento senza RBV, raggiungendo la percentuale di 95.4% con 12 settimane di regime senza RBV.
•    Non è stato osservato fallimento virologico durante il trattamento.
•    Il trattamento è stato ben tollerato: tre pazienti lo hanno interrotto per effetti collaterali
•    10 pazienti hanno avuto effetti collaterali ma nessuno collegabile al trattamento.
•    I livelli di emoglobina sotto i 10 gr/dL sono stati osservati nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con RBV ed in un solo paziente in trattamento con solo LDV/SOF.

Emilia Vaccaro


Impressive SVR12 data for once-daily combination of sofosbuvri e ledipasvir to treat HCV genotype 1.  Press release, EASL congress London april 2014