Un nuovo farmaco progettato per il trattamento della malattia celiaca ha ridotto sia i sintomi gastrointestinali (GI) sia quelli non GI nelle persone inavvertitamente esposte al glutine in uno studio randomizzato e controllato con placebo, presentato in occasione della Digestive Disease Week (DDW), a Chicago.

La molecola in questione è larazotide acetato, un peptide orale che, se approvato, diventerebbe il capostipite di una nuova classe di farmaci.

"Questo studio è il primo grande trial terapeutico nella celiachia a raggiungere l’endpoint primario di riduzione dei segni e dei sintomi della malattia, ed è il primo trial positivo su una nuova classe di agenti che agiscono sulla regolazione delle giunzioni serrate" scrivono i ricercatori, guidati da Joseph Murray, della Mayo Clinic di Rochester.

Le giunzioni serrate dell’epitelio controllano la permeabilità paracellulare, che nella celiachia risulta aumentata. Tale effetto è, in parte, il risultato di una risposta immunitaria infiammatoria all'ingresso di peptidi del glutine nella lamina propria intestinale attraverso queste giunzioni serrate.

Larazotide acetato impedisce l'apertura di queste giunzioni e riduce l'assorbimento del glutine , inibendo l’aumento della permeabilità intestinale e l'infiammazione indotte in vivo dal glutine e dalle citochine.

Secondo le stime, la celiachia potrebbe avere una prevalenza che arriva al 7%, anche se la malattia è certamente sottodiagnosticata. Questa patologia, che viene attivata dall'ingestione di glutine, viene gestita con una dieta priva di glutine; tuttavia, i sintomi  - oltre a quelli GI, anche mal di testa e stanchezza - spesso sono ricorrenti a causa di un’esposizione accidentale al glutine o a una mancata adesione alla dieta. I pazienti che riferiscono di essere esposti al glutine deliberatamente o involontariamente possono essere fino al 70%.

Lo studio presentato alla DDW è un trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, al quale hanno preso parte 74 centri di Stati Uniti e Canada. L'obiettivo degli sperimentatori era valutare l'effetto di acetato larazotide sui segni e sintomi GI nei soggetti con malattia celiaca .

"I pazienti stavano facendo una dieta priva di glutine in media da 5 anni ed erano quindi in condizioni stabili. Il nostro scopo era valutare il farmaco in aggiunta a una dieta priva di glutine nella vita reale" ha detto il primo autore dello studio, Joseph Murray, della Mayo Clinic di Rochester.

Per farlo, Murray e i suoi colleghi hanno arruolato 342 pazienti che stavano facendo una dieta gluten-free da almeno 12 mesi e li hanno trattati con placebo o acetato larazotide 0,5 mg, 1 mg o 2 mg tre volte al giorno. Il trial è durato in tutto 20 settimane, con 4 settimane di run-in con un placebo, una fase di trattamento di 12 settimane e una di run -out con placebo di 4 settimane.

L'end point primario era il miglioramento dei sintomi GI legati alla digestione, all’indigestione e al dolore addominale (tra cui crampi, dolore, gonfiore, meteorismo, nausea e feci) , misurati tramite la Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) specifica per la malattia celiaca. Il mal di testa e la stanchezza sono stati valutati, invece, come outcome riferiti dai pazienti.

Gli autori hanno osservato una differenza significativa nella riduzione dei sintomi gastrointestinali tra i pazienti trattati con larazotide acetato 0,5 mg e i controlli sia nell’analisi intention-to -treat modificata (P = 0,022) sia in quella secondo protocollo (P = 0,005).

"L’endpoint di riduzione dei sintomi GI è stato raggiunto e si è mantenuto durante la fase attiva dello studio, ma solo la dose più bassa è risultata efficace" ha riferito Murray, aggiungendo che questo risultato è in linea con le sfide cliniche degli studi precedenti.

Inoltre, i pazienti trattati con 0,5 mg hanno mostrato una probabilità significativamente inferiore rispetto ai controlli di segnalare mal di testa e stanchezza (P = 0,01I e si sono dimostrati più propensi a segnalare un miglioramento significativo in diverse misure esplorative.

In questo gruppo si è osservata una riduzione del 26% del numero di giorni in cui i pazienti hanno riferito sintomi gravi (P = 0,017) e un aumento del 31% di quelli in cui hanno riferito molto pochi sintomi o nulla (P = 0,034). Inoltre, il 28% ha riferito una riduzione dei sintomi di almeno il 50% per almeno 6 delle 12 settimane di trattamento col farmaco (P = 0,022).

Il punteggio totale della GSRS è risultato significativamente migliore nel gruppo larazotide 0,5 mg rispetto al gruppo placebo sia nell’analisi intention-to- treat modificata (P = 0,017) sia in quella secondo protocollo (P = 0,004).

Non ci sono stati aumenti dei titoli anticorpali al glutine (IgA o IgG) con nessuno dei tre dosaggi del farmaco e non si sono osservate differenze tra placebo e trattamento attivo per quanto riguarda gli eventi avversi verificatisi durante il trattamento, così come per gli eventi avversi gravi.

Larazotide acetato 0,5 mg ha, dunque, le potenzialità per essere il primo trattamento farmacologico per la malattia celiaca e merita di essere ulteriormente indagato in fase III, ha concluso Murray.

Il farmaco ha già ricevuto dalla Food and Drug Administration la Fast Track Designation, che consente un iter approvativo accelerato.