Malattia del fegato grasso, aziende in gara per trovare una terapia efficace

Ambiente, fattori genetici e sociali, patologie pre esistenti quali diabete, obesitÓ, sindrome metabolica. Sono tanti i fattori predisponenti e concatenati a quella che sarÓ la malattia del prossimo futuro. Parliamo della NASH, o la malattia avanzata del fegato grasso, che Ŕ pronta a diventare la causa principale di trapianti di fegato entro il 2020. Molte sono le aziende impegnate nello sviluppo di molecole valide per diminuire la fibrosi epatica, ma ad oggi, nessuna molecola Ŕ pronta per il mercato. Durante il congresso ILC 2017 conclusosi da poco ad Amsterdam sono stati presentati nuovi dati da diverse aziende del farmaco; ma quali sono queste aziende che si sfidano su questo campo aperto? E quali sfide stanno affrontando? Ve ne parliamo di seguito cercando di capire cosa potrÓ accadere domani.

Ambiente, fattori genetici e sociali, patologie pre esistenti quali diabete, obesità, sindrome metabolica. Sono tanti i fattori predisponenti e concatenati a quella che sarà la malattia del prossimo futuro. Parliamo della NASH, o la malattia avanzata del fegato grasso, che è pronta a diventare la causa principale di trapianti di fegato entro il 2020. Molte sono le aziende impegnate nello sviluppo di molecole valide per diminuire la fibrosi epatica, ma ad oggi, nessuna molecola è pronta per il mercato. Durante il congresso ILC 2017 conclusosi da poco ad Amsterdam sono stati presentati nuovi dati da diverse aziende del farmaco; ma quali sono queste aziende che si sfidano su questo campo aperto? E quali sfide stanno affrontando? Ve ne parliamo di seguito cercando di capire cosa potrà accadere domani.

L'eventuale mercato della complessità della malattia, formalmente nota come steatoepatite non alcolica, è prevista da 20 a 35 miliardi di dollari, poiché soprattutto nel mondo occidentale abbondano le diete grasse e mancano trattamenti farmacologici approvati.

“Dallo scorso anno abbiamo delle lineeguida europee per la gestione di questi pazienti che sono state scritte in congiunzione con l’EASL dall’EASO(società europeo dell’obesità) e dall’ESD (società europea del diabete). Questo è molto importante perché essendo una malattia metabolica coinvolge 1/3 della popolazione mondiale; comincia con la steatosi e accumulo di grasso ma poi progredisce a fibrosi, balloning e cirrosi e può degenerare in cancro anche senza passare attraverso la cirrosi. Nei pazienti diabetici è presente intorno al 70% e in misura maggiore anche negli obesi gravi anche se dati sulle progressioni sono ancora latenti” ha dichiarato la prof.ssa Amalia Gastaldelli del CNR di Pisa ai nostri microfoni durante il congresso di Amsterdam.

Le stime per la prevalenza di NASH in nazioni con diete grasse variano dal 5 al 20% della popolazione con un massimo di 15 milioni di soggetti potenzialmente colpiti nei soli Stati Uniti.

Le Big Pharma vedono la NASH come un enorme mercato nuovo per futuri profitti e stanno cercando di accelerare gli studi sulle molecole promettenti.

Guidata da epidemie di obesità e diabete, la malattia garantisce un enorme pool di pazienti per decenni, rendendolo un obiettivo primario per le offerte di terapie promettenti per NASH e le sue conseguenze come fibrosi avanzata e cirrosi epatica. Le prime fasi di molti farmaci e la complicata natura della malattia stessa costituiscono dei rischi per chi sta sviluppando questi farmaci e per i loro investitori.

Quali sono le aziende che stanno investendo in questo ambito?
Solo pochi anni fa, Gilead Sciences è stata la prima grande multinazionale a parlare di NASH. Le premesse non erano incoraggianti  dopo che il candidato anti-fibrosi più avanzato fallì, a discapito di due piccole aziende che avrebbero fornito ulteriori programmi NASH.

Lo scorso anno un farmaco sviluppato proprio da Gilead ha impressionato gli esperti della malattia. Questi dati di fase II hanno mostrato regressione della fibrosi dopo solo sei mesi.

Quest’anno Gilead ha presentato ulteriori dati sulla soppressione della lipidogenesi  e su diminuzione di marcatori della fibrosi epatica dopo 12 settimane di trattamento con il GS-0976, inibitore dell’ ACC (Acetyl-CoA carboxylase). Inoltre sono stati anche presentati dati preliminari di fase 2 sul selonsertib che è un inibitore di un enzima che provoca infiammazione e fibrosi e sembrano molto promettenti.

Pfizer ha attualmente tre farmaci in fase precoce di sviluppo clinico con l'obiettivo di bloccare o invertire l'accumulo di grasso nel fegato. 

Bristol-Myers Squibb ha presentato dati promettenti per il suo candidato NASH all’ILC 2017 di Amsterdam conclusosi da poco.  Questi risultati di fase II riguardano una versione ricombinante del fattore di crescita 21 dei fibroblasti (FGF21) che ha diminuito notevolmente i lipidi epatici.

Sempre in tema di fattori di crescita dei fibroblasti, un farmaco di NGMBio, una variante di FGF19 modificata geneticamente per rimuovere i fattori tumorigenici ha evidenziato una elevata riduzione dei grasso epatico.
Altre grandi Big Pharma si sono affacciate a questa malattia come Novartis, Merck & Co e Johnson & Johnson.
Anche Allergan, dopo aver acquisito Tobira Therapeutics e con un accordo con Akarna Therapeutics, è diventato un contendente per i farmaci contro la NASH.

Molti dei farmaci in via di sviluppo sono tra i due e i cinque anni dal raggiungimento del mercato e alcuni sono sviluppati da aziende più piccole come Intercept Pharmaceuticals, Galectin Therapeutics, Genfit e Galmed Pharmaceuticals, tutti con la possibilità di essere tra i primi a commercializzare così come Enanta Pharmaceuticals, Durect Corp e altre poco conosciute U.K. 

Altra società che ha in sviluppo una molecola promettente è Conatus Pharmaceuticals, le cui azioni sono più che raddoppiate quando ha firmato un accordo di collaborazione di 50 milioni di dollari con Novartis. Conatus punta alla malattia di fine stadio con l'obiettivo di prevenire i trapianti.

Economisti esperti internazionali hanno evidenziato come in questo momento è bene tenere d’occhio piccole aziende che stanno sviluppando questi farmaci e procedere con delle acquisizioni visto che i farmaci per questa malattia sono il futuro a livello di patologie epatiche.

L'amministratore delegato di Enanta, Jay Luly ,ha affermato che le aziende che hanno molecole in fasi ancora precoci di sviluppo potrebbero avere un vantaggio rispetto alla prima ondata dei trattamenti sperimentali in nel momento in cui arriveranno il percorso di sviluppo potrebbe essere non solo più chiaramente definito, ma più semplificato.

Gli approcci alla malattia per lo sviluppo di molecole attive è diverso da azienda ad azienda, questo perché la malattia è complessa e spesso legata a molteplici patologie che contribuiscono al danno epatico, come malattie cardiache e diabete. 

“Oltre alla malattia epatica-ha proseguito la prof.ssa Gastaldelli- c’è il rischio di diabete e la malattia cardiovascolare, alcuni dei farmaci già approvati per l’iperglicemia diabetica si sono dimostrati molto efficaci anche nella cura della steatosi epatica e della NAFLD parlo dei GLP-1 receptor agonist che hanno il grosso vantaggio di dare riduzione del rischio cardiovascolare. Anche gli SGLT-2 potrebbero essere interessanti perché associati a una perdita di peso e dati molto interessanti hanno mostrato che possono avere effetti benefici sulla steatosi e sul rischio cardiovascolare ”.

Ci sono farmaci che mirano all’ infiammazione per prevenire o ridurre la cicatrizzazione fibrotica. Alcuni affrontano la regolazione dei lipidi per ridurre il grasso epatico, mentre altri tentano di fermare o invertire la fibrosi. Alcune aziende stanno provando ad utilizzare farmaci approvati per altre problematiche come  trattamenti per il diabete per valutare la loro capacità di migliorare anche la NASH.

Ovviamente tutti gli esperti sono concordi sul fatto che qualunque sia il meccanismo, deve agire sulla  riduzione della fibrosi che, in ultima analisi, provoca gravi conseguenze sulla salute.