Malattia di Crohn, approccio treat to target per una migliore guarigione della mucosa

Gastroenterologia

Il trattamento di pazienti con malattia di Crohn attraverso l'approccio treat to target (T2T) utilizzando biomarcatori di infiammazione quali la calprotectina fecale e la proteina C reattiva sierica comporta una guarigione della mucosa endoscopica e clinica superiore all'approccio guidato dai sintomi. E' quanto mostrato dai risultati dello studio CALM presentati di recente al DDW. I pazienti che sono passati precocemente al trattamento con adalimumab tramite il tight control hanno mostrato risultati migliori rispetto ad altri pazienti il cui shift dal cortisone al biologico (guidato solo dai sintomi) è avvenuto più tardivamente.

Il trattamento di pazienti con malattia di Crohn attraverso l’approccio treat to target (T2T) utilizzando biomarcatori di infiammazione quali la calprotectina fecale e la proteina C reattiva sierica comporta una guarigione della mucosa endoscopica e clinica superiore all’approccio guidato dai sintomi. E’ quanto mostrato dai risultati dello studio CALM presentati di recente al DDW. I pazienti che sono passati precocemente al trattamento con adalimumab tramite il tight control hanno mostrato risultati migliori rispetto ad altri pazienti il cui shift dal cortisone al biologico (guidato solo dai sintomi) è avvenuto più tardivamente.
Il concetto di "treat to target" (T2T) implica che il monitoraggio seriale dei pazienti con malattia di Crohn (CD) utilizzando biomarcatori di infiammazione, proteina C reattiva sierica (CRP) e calprotectina fecale (FC), contribuisca ad una rapida escalation del trattamento al fine di migliorarne l'esito.
Lo studio CALM, a cui hanno partecipato anche autorevoli nomi italiani è un trial di fase 3 prospettico, open-label, multicentrico, controllato attivamente.
L’obiettivo principale era valutare il vantaggio del T2T rispetto alla gestione clinica standard (CM) nel CD.
I soggetti, adulti, naïve alla terapia immunosoppressiva e biologica inclusi nel CALM avevano: 1) punteggio CDAI al basale (BL) > 150 e ≤ 450 (per la somministrazione di prednisone> 20 mg o equivalente) o CDAI ≥ 220 e ≤ 450 (per la somministrazione di prednisone o equivalente alla dose ≤ 20 mg); 2) endoscopia attiva definita come indice endoscopico di gravità totale CD (CDEIS)> 6 e somma dei sottopunteggi CDEIS> 6 e  ≥ 1 del segmento con ulcere; 3) CRP ≥ 5 mg/L e/o FC ≥ 250 μg/g.
I pazienti sono stati randomizzati 1:1 alla terapia T2T o alla gestione clinica standard, seguiti per 8 settimane di prednisone alla dose di 40 mg/al giorno. I pazienti venivano considerati eleggibili per una randomizzazione precoce tra la settimana 0 e la 8  quando il CDAI era superiore a 220 ed erano in trattamento con corticosteroidi per 4 settimane e avevano una intolleranza/controindicazione alla terapia con prednisone o ancora per motivi di ricerca.
I pazienti hanno ricevuto le seguenti opzioni di trattamento (TO 1-4) somministrate in maniera stepwise quindi, graduale: TO1=nessun trattamento; TO2=160/80 mg di adalimumab (ADA) alle settimane 0/2, 40 mg nelle altre settimane; TO3=adalimumab (ADA) 40 mg settimanalmente; TO4=ADA 40 mg settimanalmente+ azatioprina [AZA] 2.5 mg/kg/al giorno.
I pazienti randomizzati in anticipo sono stati assegnati allo step TO2.
“Il tipo di trattamento offerto era lo stesso nei due bracci, cominciavano tutti con cortisone, dopo 2 mesi venivano randomizzati a un braccio o all’altro. Il trattamento era sempre con adalimumab ma chiaramente  chi era controllato con calprotectina e proteina C reattiva ci è passato molto prima. Bastava che fosse alta la calprotectina e la protecina C reattiva, anche se il paziente stava bene, veniva aumentato il trattamento. Era una stepwise therapeutic strategy ma nel braccio tight control molto prima i pazienti hanno iniziato a fare adalimumab col monitoraggio dei biomarkers” ha dichiarato ai nostri microfoni il prof. Alessandro Armuzzi, Responsabile della IBD Unit del  Complesso Integrato Columbus, Fondazione Policlinico Gemelli Università Cattolica di Roma.
Il trattamento a randomizzazione e le 3 visite seguenti sono state basate sul mancato rispetto dei criteri di successo: CDAI <150, CRP L'endpoint primario era il punteggio CDEIS
Endpoint secondari alla settimana 48 (inclusa) erano la remissione profonda (CDAI <150, interruzione di steroidi pari o superiore alle 8 settimane, assenza di drenaggio della fistola, CDEIS I risultati hanno mostrato che sono stati randomizzati complessivamente 244 pazienti.
Al basale, la media ± SD dell’età erano pari a 31.6 ± 11.7 anni, la media ± SD della durata della malattia era 0.95 ± 1.98 anni e per il 57.8% erano femmine.
Caratteristiche al basale tra i gruppi T2T and CM erano simili.
“Questo è il primo studio sulla malattia di Crohn che dimostra come l’applicazione di una strategia attraverso lo stretto monitoraggio mediante calprotectina fecale e proteina C reattiva, oltre ai sintomi e alle necessità di cortisone del paziente, è significativamente superiore nel raggiungere l’outcome a 1 anno rispetto all’altro braccio in cui, con lo stesso tipo di offerta terapeutica a salire, i pazienti venivano controllati solo tramite sintomi” ha proseguito il prof. Armuzzi.
“L’outcome era il mucosal healing senza ulcere profonde a un anno-ha sottolineato il prof. Armuzzi- che è risultato significativamente superiore nel braccio tight control, più remissione senza cortisone, più remissione profonda tutto significativamente superiore in chi aveva adottato questa strategia di controllo stretto per arrivare al target ad un anno rispetto a chi aveva adottato la strategia di controllo attraverso i sintomi.
E’ uno studio treat to target attuato mediante un controllo stretto attraverso biomarkers e non solo sintomi”.

I risultati hanno anche mostrato sicurezza del trattamento con nessun nuovo evento avverso e con una percentuale di eventi avversi simile tra i gruppi T2T e CM.
In conclusione, questo è il primo studio che dimostra che il trattamento con l'approccio treat to target porta ad una remissione endoscopica superiore e profonda in pazienti con malattia di Crohn rispetto alla gestione basata solo sui sintomi che non comporta un controllo adeguato dell’infiammazione sottostante. L’approccio associato alla terapia con adalimumab ha portato a risultati superiori in termini di mucosal healing e assenza di ulcerazioni profonde rispetto ad un approccio guidato solo dai sintomi.
Colombel J. F. et al. Superior endoscopic and deep remission outcomes in adults with moderate to severe Crohn,s disease managed with treat to target approach versus symptoms: data from Calm. DDW 2017