Malattia di Crohn: dimostrata l'efficacia e la costo-efficacia dell'approccio 'Tight Control' con adalimumab

Gastroenterologia

Pubblicati su The Lancet i risultati completi dello studio di Fase 3 CALM di valutazione della strategia 'tight control' che conferma i vantaggi di uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio dell'attività di malattia in base a cui modificare il regime terapeutico con adalimumab in pazienti affetti da malattia di Crohn di grado da moderato a severo.

Pubblicati su The Lancet i risultati completi dello studio di Fase 3 CALM di valutazione della strategia ‘tight control’ che conferma i vantaggi di uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio dell’attività di malattia in base a cui modificare il regime terapeutico con adalimumab in pazienti affetti da malattia di Crohn di grado da moderato a severo.

Dopo 48 settimane, un maggior numero di pazienti nel gruppo tight control ha raggiunto l’endpoint primario previsto per lo studio costituito dalla guarigione della mucosa (punteggio CDEIS [Crohn’s disease Endoscopic Index of Severity] <4) in assenza di ulcere profonde e dal miglioramento degli esiti clinici rispetto ai pazienti gestiti secondo un approccio clinico tradizionale basato sui sintomi.
Questi dati sono stati presentati a Barcellona in occasione dell’evento United European Gastroenterology (UEG) Week 2017.

Inoltre, una valutazione economica nell’ambito dello studio CALM che ha analizzato i costi riferiti al sistema NHS del Regno Unito ha confermato il favorevole profilo costo-efficacia della strategia terapeutica tight control supportato dal prolungamento del periodo di remissione, dalla riduzione dei ricoveri ospedalieri richiesti per la malattia di Crohn e dal miglioramento dei parametri relativi alla qualità di vita dei pazienti.2 Anche questi dati sono stati presentati in occasione dell’evento UEG Week 2017.

La presentazione orale svolta in occasione dell’evento UEG Week® 2017 (#OP225), intitolata “Superior endoscopic and deep remission outcomes in adults with moderate to severe Crohn's disease managed with treat to target approach versus clinical symptoms: data from CALM,” ha descritto la valutazione della strategia tight control con il monitoraggio regolare dell’attività di malattia basato su parametri clinici e di laboratorio prestabiliti, fra cui il punteggio CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) e l’uso di prednisone e i valori di proteina C reattiva (PCR) e di calprotectina fecale (CF).
Nel gruppo di controllo, il trattamento veniva modificato in base ai parametri clinici tradizionali.

Dopo 48 settimane, un numero significativamente più elevato di pazienti nel gruppo tight control ha raggiunto l’endpoint primario costituito dalla guarigione della mucosa (confermata in base a un punteggio CDEIS [Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity] < 4) in assenza di ulcere profonde, rispetto ai pazienti del gruppo con gestione clinica dei sintomi (rispettivamente 45,9% (n=56/122) vs 30,3% (n=37/122), p=0.010).

Nello studio è stato, inoltre, confermato il profilo di sicurezza di  adalimumab, e il tasso globale di eventi avversi è risultato simile fra i gruppi a confronto. Si rimanda alla consultazione della pubblicazione per i risultati di sicurezza aggiuntivi.

Una seconda presentazione orale (#OP017) intitolata, “Treat to target for Crohn’s disease with adalimumab treatment is cost effective over 48 weeks: an economic assessment of the CALM trial" ha illustrato i risultati della valutazione economica dell’approccio tight control in confronto alla tradizionale gestione clinica mediante un modello di costo-efficacia utilizzando i dati dello studio CALM nella prospettiva del Regno Unito. Nell’arco di 48 settimane, l’approccio tight control ha prodotto un tasso medio di remissione più elevato (62,1% rispetto a 47,3%), un numero inferiore di ricoveri ospedalieri dovuti alla malattia di Crohn (valore medio di 0,13 vs 0,28 eventi/anni persona), un valore più elevato di QALY (anni di vita guadagnati corretti per qualità) (0,684 vs 0,652)  rispetto al gruppo di controllo.

Dati aggiuntivi contenuti in una terza presentazione orale (#OP227) hanno dimostrato che la strategia tight control ha avuto un impatto significativo nel ridurre le ospedalizzazioni dovute alla malattia di Crohn. Il tasso di ricoveri ospedalieri è risultato significativamente inferiore nel gruppo tight control rispetto al gruppo di gestione clinica tradizionale basata esclusivamente sul monitoraggio dei sintomi (14 eventi [13,2 eventi/100 anni paziente] rispetto a 29 eventi [28,0 eventi/100 anni paziente], p=0,021).,3  La percentuale di pazienti con ricoveri ospedalieri o complicanze serie correlati alla malattia di Crohn è risultata numericamente inferiore nel gruppo tight control rispetto al gruppo di controllo (18 pazienti [14,8%] vs 25 pazienti [20,5%], p=0,240).

Informazioni relative allo studio di Fase 3 CALM
Lo studio multicentrico di Fase 3  CALM (per esteso,  “Open-Label, MultiCenter, Efficacy and Safety Study to Evaluate Two Treatment ALgorithms in Subjects with moderate to Severe Crohn’s Disease”) , caratterizzato da un disegno prospettico, in aperto, controllato verso comparatore attivo, ha valutato l’impatto della strategia tight control in confronto alla gestione clinica standard per la malattia di Crohn di grado da moderato a severo. Con la strategia tight control, il trattamento veniva modificato in base a parametri molto rigorosi quali i livelli di proteina C reattiva (PCR), i valori di calprotectina fecale (CF), il punteggio CDAI (Crohn’s disease Activity Index) e l’uso di prednisone, mentre nell’approccio di gestione clinica standard basata sui  sintomi, i parametro sulla base dei quali veniva ottimizzato il trattamento erano il punteggio CDAI e l’uso di prednisone. I pazienti arruolati nello studio CALM erano naïve al trattamento sia con biologici che con gli immunomodulatori.

Dopo un periodo di riduzione graduale del prednisone, i pazienti sono stati randomizzati al braccio di gestione clinica standard (n=122) oppure al braccio tight control (n=122). Era prevista la possibilità di randomizzare i pazienti in maniera anticipata omettendo il periodo di trattamento con prednisone in caso di trattamento pregresso con prednisone, di storia di intolleranza o controindicazione all’uso di steroidi, e nei casi in cui la randomizzazione anticipata fosse considerata dallo sperimentatore la migliore strategia nell’interesse del paziente. In entrambi i gruppi, il trattamento veniva incrementato secondo una procedura graduale step-wise:  dall’assenza di trattamento, al trattamento con adalimumab 160/80 mg alla settimana 0 e alla settimana 2 seguite dalla dose di 40 mg a settimane alterne, a adalimumab 40 mg a cadenza settimanale, a adalimumab 40 mg a cadenza settimanale in associazione ad azatioprina.

L’incremento terapeutico veniva determinato in presenza di criteri di fallimento. Le caratteristiche al basale fra il gruppo tight control ed il gruppo di gestione clinica standard sono risultate simili. L’endpoint primario era rappresentato dalla guarigione della mucosa (punteggio CDEIS < 4) in assenza di ulcere profonde alla settimana 48 post-randomizzazione. Sono stati inoltre valutati endpoint secondari  fra cui remissione profonda (punteggio CDAI < 150, assenza di trattamento con steroidi per ≥ 8 settimane, assenza di fistole, punteggio CDEIS < 4 e assenza di ulcere profonde) e remissione biologica (valori di calprotectina fecale  < 250 ug/g, PCR < 5 mg/L e punteggio CDEIS < 4).

Valutazione Economica nell’ambito dello Studio CALM
È stato sviluppato un modello di costo-efficacia per valutare il valore economico dell’approccio tight control rispetto alla gestione clinica standard nell’ambito dello studio CALM utilizzando i costi riferiti al sistema sanitario del Regno Unito.  Nel corso della sperimentazione della durata di 48 settimane, veniva usato il punteggio CDAI per creare ogni settimana una distribuzione dei pazienti, identificando quattro stati di salute (remissione: CDAI < 150, moderata: CDAI da  ≥ 150 a < 300, grave: da CDAI ≥ 300 a < 450, molto grave: CDAI ≥ 450). Ciascuno stato di salute si associava a un corrispondente valore di health utility generato da un’analisi riferita al Regno Unito.

Analisi degli Esiti correlati alla malattia di Crohn nell’ambito dello Studio CALM
In aggiunta, è stata eseguita parallelamente un’analisi dei pazienti arruolati nello studio CALM per valutare gli esiti maggiori quali ricoveri ospedalieri, procedure chirurgiche (compresi interventi chirurgici maggiori) e complicanze serie correlate alla malattia. E’ stato prodotto   un report di tutti i ricoveri ospedalieri avvenuti a partire dalla data della randomizzazione e fino a 70 giorni dopo l’ultima somministrazione per tutti i pazienti randomizzati. p=0,582).