Malattia di Crohn, ecco gli alleli che determinano la mancata risposta agli anti-TNF

I ricercatori del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School hanno identificato gli alleli legati al rischio genetico di non risposta alla terapia a base di farmaci anti-TNF (fattore di necrosi tumorale) nei pazienti con malattia di Crohn (MC). In pratica questi alleli agirebbero come degli indicatori di risposta durevole o meno alla terapia nei pazienti con MC. Lo studio è stato pubblicato sull'American Journal of Gastroenterology.

I ricercatori del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School hanno identificato gli alleli legati al rischio genetico di non risposta alla terapia a base di farmaci anti-TNF (fattore di necrosi tumorale) nei pazienti con malattia di Crohn (MC). In pratica questi alleli agirebbero come degli indicatori di risposta durevole o meno alla terapia nei pazienti con MC. Lo studio è stato pubblicato sull’American Journal of Gastroenterology.
Un quinto dei pazienti con malattia di Crohn sono non-responder primari nei confronti della terapia con anti-TNF, e si stima che ogni anno il 10-15% dei pazienti fallisca la terapia. 
Si conosce poco circa la genetica della risposta alla terapia anti-TNF. 
Lo scopo del presente studio è stato quello di identificare i fattori genetici associati con la non-risposta primaria (PNR) e con la perdita di risposta agli anti-TNFs nei pazienti con MC.
"Dato il notevole rischio di mancata risposta primaria o secondaria ad agenti anti-TNF e la crescente disponibilità di terapie mirate, per il morbo di Crohn, attraverso percorsi diversi, c'è un importante e insoddisfatta necessità di definire predittori e meccanismi di risposta a ciascuna classe terapeutica " ha precisato il dr. Ashwin N. Ananthakrishnan, dell’ Hospital Crohn e Colite Massachusetts General center
Nello studio i ricercatori americani hanno utilizzato una grande coorte prospettica di pazienti con malattia di Crohn che mostravano diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP). Tali SNP erano associati alla mancata risposta primaria e al mantenimento della risposta alla terapia con anti-TNF.
Il dr. Ananthakrishnan e colleghi hanno identificato 427 pazienti all'interno di un registro prospettico, e hanno determinato la loro risposta alla prima terapia con anti-TNF, che comprendeva dosi di induzione standard di Infliximab, adalimumab o certolizumab pegol.
E’ stata, quindi, eseguita la genotipizzazione utilizzando DNA genomico isolato da campioni di sangue dei pazienti, e calcolati i punteggi genetici di non-risposta primaria e la risposta durevole basata sulla presenza di alleli genetici predittivi. 
Infine, sono state confrontate le prestazioni dei modelli clinici, genetici e combinati.
Tra i 359 pazienti con dati sufficienti a disposizione per la valutazione della non risposta primaria, l’età media era di 25,6 anni, la durata media della malattia prima della prima terapia anti-TNF era di 10,6 anni.
Il 59% erano donne, l’82% sono stati trattati con infliximab e circa la metà con combinazioni di immunosoppressori. Nel complesso, 36 (10%) pazienti hanno mostrato una non risposta primaria, 200 hanno avuto risposta durevole e 74 hanno avuto risposta non durevole.
Quelli con non risposta primaria hanno mostrato una più lunga durata della malattia prima di iniziare la terapia con anti-TNF (15 vs 10 anni), erano più anziani al momento della diagnosi (29 vs 25 anni), avevano più probabilità di essere fumatori (53% vs. 33%) e maggiore probabilità di avere un isolato coinvolgimento del colon (42% contro 22%).
Quindici alleli di rischio sono stati associati con la non-risposta primaria e sono stati inclusi nel punteggio di rischio genetico che variava da 5 a 20 nella coorte. 
I non-responder primari avevano punteggi di rischio genetici significativamente più alti rispetto ai responder (16.4 vs 11.2).
Inoltre, i ricercatori hanno trovato che il loro modello che combina fattori genetici e clinici è risultato significativamente superiore rispetto al modello con solo le variabili cliniche (AUROC, 0.93 vs 0.7; p<0.0001) e modestamente migliore rispetto al modello con le sole variabili genetiche (p=0.02).
I pazienti con risposta durevole avevano meno probabilità di avere avuto una precedente storia di resezione rispetto a quelli senza risposta duratura (66% vs 42%; p<0.001).
Un totale di 16 SNPs sono stati associati con una risposta durevole e sono stati inclusi nel punteggio di rischio genetico che variava da 6 a 23 nella coorte. I pazienti con risposta durevole avevano punteggi di rischio genetico più alti rispetto a coloro che non avevano avuto risposta duratura (15 contro 11,2), e di nuovo il modello combinato si è mostrato significativamente migliore rispetto ai modelli con solo variabili cliniche  (p<0.001) o solo variabili genetiche (p <0.001).
In particolare, i punteggi di rischio genetici per la non risposta primaria non potevano predire la risposta durevole, e viceversa ", suggerendo che i meccanismi alla base della predisposizione genetica alla mancata risposta primaria e alla risposta duratura sono distinti.
In conclusione, come hanno precisato i ricercatori: “è necessario ulteriore lavoro per convalidare i nostri risultati in altre coorti, dopo di che tali marcatori genetici potranno essere utilizzati per personalizzare la terapia del morbo di Crohn e per garantire risultati ottimali per i nostri pazienti".
EV


Barber GE et al. Genetic Markers Predict Primary Non-Response and Durable Response To Anti-TNF Biologic Therapies in Crohn's Disease. Am J Gastroenterol. 2016 Sep 6. doi: 10.1038/ajg.2016.408.
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