Gastroenterologia ed epatologia

Malattia di Crohn in fase iniziale, la terapia combinata può migliorare i tassi di remissione endoscopica

Nei pazienti con malattia di Crohn di nuova diagnosi, il trattamento con la combinazione di vedolizumab, adalimumab e metotrexato ha portato oltre un terzo dei pazienti alla remissione endoscopica alla settimana 26, secondo i risultati dello studio EXPLORER pubblicati sulla rivista Clinical Gastroenterology and Hepatology.

Nei pazienti con malattia di Crohn di nuova diagnosi, il trattamento con la combinazione di vedolizumab, adalimumab e metotrexato ha portato oltre un terzo dei pazienti alla remissione endoscopica alla settimana 26, secondo i risultati dello studio EXPLORER pubblicati sulla rivista Clinical Gastroenterology and Hepatology.

Il danno intestinale è presente nel 20%-30% dei pazienti con malattia di Crohn al momento della diagnosi e circa il 50% dei malati sviluppa complicanze della malattia come ascessi, stenosi o fistole. Entro 10 anni, circa il 50% dei pazienti richiederà un intervento chirurgico e un terzo sarà sottoposto a più interventi. Di conseguenza le strategie di gestione della malattia si sono spostate verso il controllo precoce, con l'obiettivo di ottenere una remissione clinica ed endoscopica per rallentare o prevenire la progressione.

Tuttavia, anche se la gestione del Crohn è migliorata, con le attuali monoterapie biologiche è stato raggiunto un limite massimo di efficacia, hanno premesso gli autori. In molti pazienti non si ottiene una risposta primaria al trattamento e in altri si verifica una perdita di risposta secondaria. Inoltre, i tassi di remissione rimangono relativamente bassi anche quando i trattamenti più efficaci vengono iniziati precocemente in pazienti naïve alle terapie avanzate.

Terapia di combinazione per superare i limiti degli approcci attuali
Una possibile soluzione per superare questo problema è l'uso di combinazioni terapeutiche che comprendano più farmaci con diversi meccanismi d'azione, hanno scritto i ricercatori guidati da Jean-Frederic Colombel, professore e direttore del Susan and Leonard Feinstein Inflammatory Bowel Disease Center presso Il Mount Sinai. Un precedente studio prospettico condotto in pazienti con malattia di Crohn attiva ha suggerito una maggiore efficacia della combinazione di natalizumab, un inibitore dell'integrina α4, e infliximab, un anti TNF-α), in confronto alla monoterapia con infliximab.

Il presente studio EXPLORER di fase IV, a braccio singolo, in aperto, ha valutato la tripla terapia di combinazione con vedolizumab (300 mg al giorno 1, settimane 2 e 6, poi ogni 8 settimane), adalimumab (160 mg al giorno 2, 80 mg alla settimana 2, poi 40 mg ogni 2 settimane) e metotrexato (15 mg a settimana) in pazienti naïve ai farmaci biologici con Crohn di nuova diagnosi e a rischio da moderato ad alto di complicanze della malattia.

Questa combinazione è stata scelta per includere due farmaci biologici con meccanismi d'azione distinti, ovvero un trattamento anti-TNF-α e un antagonista dell'integrina α4β7 selettivo per l'intestino, insieme all'immunomodulatore metotrexato per la sua efficacia nel mantenere la remissione nei pazienti con malattia di Crohn e la capacità di ridurre l’immunogenicità se combinato con farmaci biologici.

Lo studio ha valutato la remissione endoscopica alla settimana 26 (endpoint primario, Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, SES-CD ≤2), la remissione clinica alle settimane 10 e 26 (endpoint secondario, Crohn’s Disease Activity Index, CDAI <150) e l'incidenza di eventi avversi ed eventi avversi gravi. La durata media della malattia nella coorte era di 0,4 anni, e i punteggi SES-CD e CDAI al basale erano rispettivamente pari a 12,6 e 265,5.

Maggiore efficacia e meno complicanze con la triplice terapia
Alla settimana 26 il 34,5% dei pazienti ha raggiunto la remissione endoscopica e oltre la metà (54,5%) la remissione clinica. Secondo l’analisi bayesiana post-hoc, le probabilità che la tripla terapia di combinazione producesse tassi più elevati di remissione endoscopica (33,5%) rispetto al placebo (14%), alla monoterapia con vedolizumab (27%) o alla monoterapia con adalimumab (30%) erano superiori rispettivamente del 99,9%, 86,3% e 71,4%.

Nello studio non sono emersi segnali di sicurezza particolari. I profili e i tassi di eventi avversi ed eventi avversi gravi (SAE) con la terapia di combinazione erano simili a quelli già descritti nei trial clinici e con l'uso nel mondo reale di vedolizumab, adalimumab e metotrexato in monoterapia. Il tasso di SAE in EXPLORER era basso e pochi pazienti hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali.

«In sintesi, questi risultati suggeriscono che la terapia di combinazione ha un profilo di sicurezza accettabile e può migliorare i tassi di remissione endoscopica nei pazienti con malattia di Crohn in fase iniziale» hanno concluso gli autori. «Anche se il miglioramento assoluto rispetto alle monoterapie è stato relativamente piccolo, questi dati forniscono la proof of concept della terapia di combinazione e supportano ulteriori studi randomizzati e controllati per identificare combinazioni basate su previsioni meccanicistiche razionali di sinergia tra terapie avanzate in funzione di una maggiore efficacia».

Referenze

Colombel JF et al. Vedolizumab, Adalimumab, and Methotrexate Combination Therapy in Crohn's Disease (EXPLORER). Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Sep 22:S1542-3565(23)00746-2. 

Leggi