Malattia di Crohn, risposta clinica e remissione mantenuta grazie a ustekinumab

Gastroenterologia

Il 79% dei pazienti con malattia di Crohn in trattamento con ustekinumab in uno studio di fase III ha mostrato una risposta clinica al farmaco e il 67% era in remissione clinica. E' quanto evidenziano i risultati dello studio STARDUST presentato al 15^ congresso annuale della ECCO (European Crohn's and Colitis Organisation) appena conclusosi a Vienna.

Il 79% dei pazienti con malattia di Crohn in trattamento con ustekinumab in uno studio di fase III ha mostrato una risposta clinica al farmaco e il 67% era in remissione clinica. E’ quanto evidenziano i risultati dello studio STARDUST presentato al 15^ congresso annuale della ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) appena conclusosi a Vienna.

Durante il 15^ congresso della ECCO sono stati presentati i risultati clinici ed endoscopici intermedi dello studio STARDUST nei pazienti con malattia di Crohn (CD), dopo 16 settimane di induzione con ustekinumab (durata globale dello studio pari a 48 settimane).
Ustekinumab (UST) è attualmente approvato per il trattamento di adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave negli Stati Uniti, in Canada, nell'Unione Europea e in Giappone.

STARDUST è uno studio randomizzato, di fase 3b in corso, in cui sono stati arruolati adulti con CD attivo da moderato a grave (indice di attività del CD [CDAI] 220–450) e indice endoscopico semplice per CD [SES-CD] ≥3) che non hanno superato la terapia convenzionale e quella con almeno un farmaco biologico.
Alla settimana 0, i pazienti hanno ricevuto UST endovenoso in base al peso (6mg/kg) e alla settimana 8 UST 90mg sottocutaneo.

Alla settimana 16, i pazienti con riduzione del CDAI di almeno 70 punti sono stati randomizzati (1:1) a terapia treat to target o allo standard di cura.
La strategia del treat to target (T2T) può ottimizzare la gestione delle malattie infiammatorie croniche intestinali ed è quanto gli autori dello studio hanno valuto verificare.

Gli endpoint chiave sono stati analizzati alla settimana 8 e 16 ed erano: percentuale di pazienti in remissione clinica (punteggio CDAI <150); percentuale di pazienti con risposta clinica (CDAI <150 o diminuzione rispetto al basale [BL] ≥100 punti); livelli di calprotectina fecale (FCal) e proteina C-reattiva (CRP): normalizzazione di FCal o / e CRP; miglioramento di almeno il 50% rispetto a BL (pazienti con sottopopolazioni FCal e CRP elevate); variazione rispetto a BL nei punteggi totali CDAI e Infiammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).

I pazienti randomizzati a T2T sono stati sottoposti a colonscopia alla settimana 16 e sono stati analizzati per la variazione del punteggio SES-CD rispetto a BL, per la risposta endoscopica (riduzione del punteggio SES-CD ≥50% rispetto a BL) e per la remissione endoscopica (punteggio SES-CD ≤2).

Nello studio STARDUST è stata per la prima volta utilizzata nelle malattie infiammatorie croniche intestinali una nuova metodica di valutazione, l’ecografia intestinale, per valutare l'attività della malattia di Crohn, basato sulla misurazione delle caratteristiche transmurali dell'intestino, come lo spessore della parete intestinale e la presenza di ipervascolarizzazione.

Tali risultati sono stati raggiunti dopo una dose endovenosa di 6 mg/kg seguita da una dose sottocutanea di 90 mg di ustekinumab (UST). Le risposte agli ultrasuoni intestinali (IUS) sono state valutate e rilevate già dalla quarta settimana.

Alla settimana 16, il 79,4% dei pazienti ha avuto una risposta clinica e il 66,6% era in remissione clinica. Circa la metà dei pazienti ha mostrato un miglioramento di almeno il 50% dei livelli di FCal e CRP, che si sono normalizzati in circa 1/3 dei pazienti.
I risultati erano simili indipendentemente dal biologico usato in precedenza.
L'84% dei pazienti in risposta alla week 16 era in remissione clinica. Sono state osservate variazioni statisticamente significative rispetto a BL in CDAI, FCal e CRP alla week 8 e nei punteggi IBDQ alla week 16.

“I pazienti con malattia di Crohn possono rispondere al trattamento, ma continuare a manifestare stati infiammatori interni causa anche di danni irreversibili. Questi pazienti possono trarre beneficio da un approccio di trattamento maggiormente proattivo e solido e da metodi di monitoraggio meno invasivi”, ha affermato Silvio Danese*, Direttore del Centro per le malattie infiammatorie croniche intestinali dell’Ospedale Humanitas di Milano, coordinatore dello studio STARDUSTa. “Confido nel rapido ottenimento di ulteriori dati che possano aiutarci a comprendere meglio i possibili benefici di una strategia treat-to-target e trovo molto incoraggianti i risultati che dimostrano la potenziale utilità clinica dell’ecografia intestinale, metodo non invasivo, nel contribuire a fare da guida nel trattamento della malattia di Crohn”.

Dei 220 responder CDAI70 randomizzati al braccio da trattamento a target, il 37% ha ottenuto una risposta endoscopica alla settimana 16 e il circa il 12% è andato in remissione. La risposta endoscopica era indipendente dal punteggio BL SES-CD e dalla durata della malattia, ma numericamente migliore per la malattia del colon e ileale. Non sono stati segnalati nuovi segnali di sicurezza.
L'endoscopia alla settimana 16 è stata misurata solo nel gruppo T2T.

Treat-to-target è una strategia terapeutica proattiva in cui risultati frequentemente monitorati, come risposta endoscopica, biomarcatori e sintomi clinici, guidano l'uso del farmaco.

Lo studio STARDUST è il primo studio treat to target nella malattia di Crohn che utilizza la risposta endoscopica per guidare il trattamento.
Dopo 16 settimane di trattamento a seguito dell'induzione con UST, i 2/3 dei pazienti hanno raggiunto la remissione clinica. Il 37% di quelli randomizzati al braccio T2T (CDAI 70 responder) ha mostrato una risposta endoscopica.

"Lo studio STARDUST dimostra a quattro mesi dall’induzione della risposta con ustekinumab un’eccezionale risposta clinica con quattro pazienti su cinque che ottengono la risposta e due pazienti su tre che ottengono già la remissione, senza significative differenze tra i pazienti naive al biologico o già esposti a un trattamento biologico in precedenza.  Inoltre, la risposta è stata confermata con delle ottime riduzioni anche dei valori di proteina C reattiva e di calprotectina fecale. Infine anche dal punto di vista endoscopico i pazienti presentavano ottimi valori di miglioramento in due terzi dei casi e risposta endoscopica sostanziale in oltre un terzo dei casi. Dato originale ed inaspettato è che anche per i parametri biologici di risposta non vi fosse differenza tra pazienti naive e coloro che erano già stati trattati in precedenza con un biologico" ha commentato Marco Daperno, SC Gastroenterologia, AO Ordine Mauriziano di Torino e segretario nazionale IG-IBD.

Ulteriori studi dovranno confermare se una risposta iniziale all’ecografia intestinale alla quarta settimana possa essere predittiva di miglioramenti clinici ed endoscopici più a lungo termine (ad esempio, alla sedicesima o alla quarantottesima settimana) per i pazienti con malattia di Crohn.

Danese S. et al., DOP13 Clinical and endoscopic response to ustekinumab in Crohn’s disease: Week 16 interim analysis of the STARDUST trial. 15^ congresso ECCO, 12-15 febbraio 2020 Vienna

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