Malattia epatica cronica, attenzione al rischio di danni al fegato indotti dai farmaci #AASLD2018

I pazienti che soffrono di alcune malattie croniche del fegato possono essere particolarmente suscettibili al danno epatico indotto dai farmaci, e l'industria farmaceutica dovrebbe tenerne conto durante lo sviluppo dei medicinali. Sono le conclusioni a cui Ŕ giunto uno studio presentato al congresso dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) che si Ŕ appena concluso a San Francisco.

I pazienti che soffrono di alcune malattie croniche del fegato possono essere particolarmente suscettibili al danno epatico indotto dai farmaci, e l'industria farmaceutica dovrebbe tenerne conto durante lo sviluppo dei medicinali. Sono le conclusioni a cui è giunto uno studio presentato al congresso dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) che si è appena concluso a San Francisco.

In effetti, alcune ricerche hanno suggerito che il danno epatico indotto da farmaci (DILI, drug-induced liver injury) è associato a un rischio più alto di esiti negativi in ​​pazienti con malattia epatica preesistente, ha dichiarat Naga Chalasani, della Indiana University School of Medicine di Indianapolis, l’autore principale dello studio.

Negli Stati Uniti, i farmaci più comuni che portano al DILI sono antibiotici, farmaci per il sistema nervoso centrale, integratori erboristici e dietetici e agenti immunomodulatori. In una serie di studi, Chalasani ha osservato che alcune caratteristiche dei composti, come la dose giornaliera, il metabolismo epatico e la classe BDDCS (Biopharmaceutical Drug Disposition and Classification System), sono importanti fattori di rischio per il DILI, risultati che sono stati importanti nel fornire una guida all'industria farmaceutica per lo sviluppo di farmaci senza grave tossicità epatica.

Maggior frequenza di danni da farmaci negli epatopatici
I ricercatori hanno studiato il ruolo della malattia epatica nell'aumento del rischio di danno epatico indotto da farmaci. Hanno valutato i dati relativi a 10 farmaci prescrivibili, tra cui antibiotici comuni come ciprofloxacina, levofloxacina, amoxicillina-clavulanato e azitromicina, e hanno confrontato la frequenza di sospetti DILI in individui con probabile malattia cronica del fegato con due gruppi di controllo senza evidenza biochimica di patologia epatica in un periodo di 10 anni.

Nel complesso, hanno scoperto che la frequenza di sospetto DILI nella coorte con malattia epatica cronica era circa sei volte superiore rispetto ai due gruppi di controllo, a dispetto di quanto ipotizzavano prima dello studio.

Il team ha anche rilevato che il DILI aveva un impatto sugli esiti dei pazienti con malattia epatica cronica, in termini di frequenza di morte o trapianto di fegato entro 6 mesi dal sospetto danno epatico indotto da farmaci (20% nel gruppo con malattia epatica cronica vs 8-14% nei gruppi di controllo).

«All’inizio dello studio non immaginavamo che ci sarebbe stato un rischio più elevato, ma stiamo cominciando a vederlo», ha detto Chalasani. «I nostri risultati suggeriscono che lo sviluppo di lesioni epatiche indotte da farmaci in presenza di una malattia cronica del fegato aumenta il rischio di morte».

Chalasani ha rivelato che i dati non pubblicati hanno anche evidenziato che la malattia epatica da moderata a grave era un predittore indipendente della mortalità a 6 mesi nei pazienti con DILI acuto. Ha aggiunto che uno studio aveva suggerito che anche la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) sembrava avere un ruolo nello sviluppo di danno epatico indotto da farmaci, citando una ricerca del 2007 secondo cui la NAFLD era «fortemente associata al DILI».

Il ruolo dell’industria farmaceutica
«La lesione epatica indotta da farmaci, che è la principale causa di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti, è sempre importante, ma quando accade in persone con malattie epatiche croniche, diventa un problema ancora più grave», ha detto Chalasani. «Nell'ultimo decennio ci sono stati molti progressi nella comprensione delle lesioni epatiche indotte da farmaci, ma è necessaria molta più attenzione nella valutazione dei rischi nelle persone con malattie epatiche sottostanti. Questo è particolarmente importante per l'industria farmaceutica durante i test sui nuovi trattamenti per i pazienti con malattie epatiche».

Commentando come l'industria farmaceutica analizza il potenziale epatotossico di una molecola, ha definito lo screening preclinico "più un'arte che una scienza". «L’analisi industriale non è progettata per rilevare il potenziale epatotossico di un farmaco in pazienti con malattia epatica di base».

Nei test preclinici dei farmaci si potrebbero per esempio utilizzare degli animali con steatoepatite non alcolica indotta dalla dieta (NASH). Ha anche suggerito la possibilità di rivedere gli standard del settore, come la legge di Hy (utilizzata come indicatore di potenziali lesioni del fegato farmaco-indotte), progettata per raccogliere dati di epatotossicità nelle sperimentazioni farmacologiche. Aggiungendo che la Fda potrebbe rivedere le sue linee guida del 2009 in merito alle lesioni epatiche indotte da farmaci nelle valutazioni cliniche premarketing delle nuove molecole.

Ha infine citato la IQ-DILI, una iniziativa affiliata all’International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development, focalizzata sulla definizione delle migliori pratiche per la rilevazione, il monitoraggio, la gestione e la prevenzione della DILI negli studi clinici e nei programmi di farmacovigilanza post-marketing.

Bibliografia

Chalsani N. DILI in Chronic Liver Disease - The Next Major Hurdle. AASLD 2018.