Gastroenterologia ed epatologia

Malattie infiammatorie croniche intestinali, doppia terapia biologica nei pazienti complessi

La doppia terapia mirata (Dual Targeted Therapy, DTT), soprattutto con farmaci biologici, sembra essere una strategia terapeutica duttile e ragionevolmente sicura, che pu˛ essere considerata come alternativa nella gestione di casi refrattari complessi di malattia infiammatoria cronica intestinale. E' quanto evidenzia uno studio clinico multicentrico italiano che Ŕ stato pubblicato pochi giorni fa su Journal of Crohn's and Colitis.

La doppia terapia mirata (Dual Targeted Therapy, DTT), soprattutto con farmaci biologici, sembra essere una strategia terapeutica duttile e ragionevolmente sicura, che può essere considerata come alternativa nella gestione di casi refrattari complessi di malattia infiammatoria cronica intestinale. E’ quanto evidenzia uno studio clinico multicentrico italiano che è stato pubblicato pochi giorni fa su Journal of Crohn’s and Colitis.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono condizioni sistemiche, progressive e invalidanti. Attualmente i trattamenti e le strategie disponibili non garantiscono un controllo adeguato sui sintomi intestinali, né sono in grado di indurre una remissione profonda.

Inoltre, fino al 50% dei pazienti con IBD presenta manifestazioni extraintestinali (EIM) che potrebbe non essere completamente controllate nonostante il trattamento specifico in corso.
La doppia terapia mirata (DTT) potrebbe rappresentare una strategia promettente per la gestione di tali pazienti complicati. Tuttavia, ad oggi esistono pochi dati sulla sua efficacia e sicurezza.

L’obiettivo di questo studio è stato quello di indagare sulla sicurezza e l’efficacia di questo approccio in un contesto di vita reale. A tal fine sono stati estratti retrospettivamente i dati di pazienti IBD che ricevevano DTT in centri di riferimento IBD italiani.
Sono state raccolte caratteristiche di base, attività clinica della malattia intestinale ed extraintestinale e livelli della proteina C reattiva. Sono stati segnalati tutti gli eventi avversi. Sono stati valutati efficacia clinica, remissione biochimica e sicurezza della DTT.

Nel lavoro vengono segnalati 16 casi di pazienti con IBD che ricevevano DTT in 9 centri di riferimento italiani. Sono stati incluse terapie mirate con attività immunomodulatoria, sia biologici che piccole molecole.
Le indicazioni per l’utilizzo della DTT potrebbero essere: 1) "IBD attivo non controllato" in pazienti con o senza EIM o 2) "EIM attivo" nonostante terapia in corso.

L'età media era di 38 anni (intervallo 27-69) e la durata mediana dell'IBD era di 10,8 anni (intervallo 0,2-21,4).
Il farmaco più frequentemente usato è stato vedolizumab (12 pazienti, 75%), seguito dagli anti-TNFa (10, 62,5%) e ustekinumab (7, 43,8%); le combinazioni più comuni sono state: vedolizumab+ustekinumab (3 pazienti, 18,8%) e adalimumab+vedolizumab (3, 18,8%).

Sette pazienti hanno iniziato la DTT a causa di sintomi intestinali in corso (gruppo 1, pazienti 1-7), mentre i restanti 9 per EIM non controllato (gruppo 2, pazienti 8-16). I pazienti 1 e 2 con malattia di Crohn avevano fallito più farmaci biologici e avevano subito resezioni intestinali estese: nel paziente 1, era stato aggiunto un secondo farmaco (induzione sequenziale), mentre il paziente 2 è stato inserito in uno studio con una reinduzione concomitante.

Vedolizumab è stato aggiunto in tre pazienti già in terapia biologica per malattia psoriasica (pazienti 3, 5 e 7) o artrite reumatoide (paziente 4). Al contrario, i pazienti di età compresa tra 8 e 14 anni hanno iniziato il trattamento con vedolizumab e successivamente è stato necessario il trattamento con DTT per EIM ed è quindi stato aggiunto un agente anti-TNF in caso di spondiloartrite attiva (SpA) (pazienti 8 e 12-16), mentre, in caso di malattia psoriasica attiva, sono stati scelti altri farmaci (pazienti 9-11). Infine, per entrambi i pazienti 15 e 16 in terapia con ustekinumab, sono stati reintrodotti i farmaci anti-TNF per controllare la SpA.

Tutti i pazienti che hanno iniziato la DTT per IBD incontrollata avevano precedentemente ricevuto l'ottimizzazione della terapia (ovvero: aumento della dose), oltre al paziente 2 che ha iniziato entrambi i farmaci contemporaneamente e il paziente 5 che era in terapia con secukinumab.

Tre pazienti che avevano iniziato la DTT a causa di EIM incontrollata avevano precedentemente ricevuto ottimizzazione della terapia per il trattamento dei sintomi dell'IBD.
Il tempo mediano della terapia DTT era di 7 mesi (intervallo 3-28 mesi).

Gli autori evidenziano che le valutazioni dei pazienti durante il follow-up parlano di miglioramento clinico dei sintomi intestinali (gruppo 1) ed extraintestinali (gruppo 2) già alla fine dell'induzione. In particolare, 3 pazienti nel gruppo 2 avevano IBD moderatamente attivo all'avvio di DTT per EIM attivo, e 2 di loro hanno mostrato un miglioramento dei sintomi intestinali entro la fine dell'induzione della DTT.

A 6 mesi, la risposta clinica e la remissione dei sintomi intestinali (gruppo 1) sono state riportate da 3/7 (42,8%) e 1/7 (14,2%) pazienti nel gruppo 1, mentre la risposta clinica e la remissione nei sintomi extraintestinali sono state riportate da 2/9 (22%) e 5/9 pazienti (55,5%) nel gruppo 2.

La normalizzazione della proteina C-reattiva (CRP) è stata registrata in 5 di 9 pazienti con livelli sierici elevati al basale. Di 8 pazienti che assumevano steroidi orali al basale, 6 (75%) erano in grado di ritirarli dopo l'introduzione della DTT senza che sia necessario riprenderli.

Quattro pazienti (25%) hanno interrotto la DTT per fallimento del trattamento, remissione clinica e perdita al follow-up.
Tre pazienti (18,8%) hanno manifestato almeno un evento avverso; un paziente ha avuto una reazione cutanea a seguito della somministrazione di certolizumab, che ha portato all'interruzione del farmaco. Un altro paziente ha avuto diagnosi di danno epatico indotto da farmaci (DILI), possibilmente secondario ad apremilast, recuperato dopo riduzione della dose. Infine, un paziente, con anamnesi di Crohn perianale, ha sviluppato un ascesso perianale, gestito con drenaggio chirurgico e posizionamento seton. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi durante la DTT.

“Quelli analizzati in questo studio sono tra i primi casi trattati con doppia terapia biologica o con un biologico e una small molecule in pazienti con Crohn o colite ulcerosa particolarmente complessi alcuni dei quali anche con manifestazioni extraintestinali prevalentemente di tipo spondilitico. Abbiamo dimostrato che questo tipo di approccio potrebbe essere il modo di gestire questo tipo di pazienti nel futuro” precisa il prof. Alessandro Armuzzi, Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS.

In conclusione, la risposta clinica verso sintomi intestinali o extraintestinali, secondo l'indicazione per DTT, è stata riportata da tutti i pazienti entro la fine dell'induzione.
Quattro pazienti DTT hanno interrotto durante il follow-up. Tre pazienti hanno manifestato un evento avverso; mentre non è stato riportato alcun evento avverso grave

Gli autori sottolineano che la DTT sembra essere un trattamento efficace e sicuro e può rappresentare una strategia terapeutica attraente per la gestione di pazienti con IBD complicati.

Sulla base dei dati sopra illustrati e in linea con le evidenze riportate in precedenza, gli autori hanno proposto un diagramma di flusso che riassume il processo decisionale per l'adozione della DTT.

In presenza di malattia intestinale attiva, con in corso trattamento che porta beneficio clinico parziale, ma insufficiente e senza altra opzione alternativa possibile, può essere aggiunto un secondo farmaco (induzione sequenziale); nel caso di un paziente già esposto a tutti i farmaci autorizzati, quando la chirurgia e/o l'inclusione negli studi clinici non sono un'opzione praticabile, può essere provata una doppia induzione concomitante.

Quando, nonostante la terapia in corso sia efficace sull'IBD ma sono ancora presenti sintomi extraintestinali, è preferibile aggiungere un agente anti-TNF nel caso di SpA attiva; nei restanti casi, può essere aggiunto un altro farmaco.
Infine, nel caso di malattia intestinale attiva con manifestazioni extraintestinali controllate, l'inizio di un farmaco selettivo intestinale sembra essere l'opzione più sicura e migliore.

Questo studio, seppur con alcuni limiti dovuti principalmente alla ridotta grandezza del campione, fornisce esempi di vita reale di diversi scenari clinici di pazienti con IBD che richiedono DTT e propone un approccio pratico per la loro gestione.

Privitera G. et al., Dual Targeted Therapy: a possible option for the management of refractory Inflammatory Bowel Disease. Journal of Crohn's and Colitis, jjaa149, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa149

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