Malattie infiammatorie croniche intestinali: farmaci attuali sicuri anche in bambini e anziani?

I farmaci attualmente utilizzati per trattare le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono sicuri nelle popolazione pediatrica e negli anziani? Queste molecole possono essere utilizzate come negli adulti o sono necessari particolari accorgimenti? A queste domande hanno cercato di rispondere Gigi Veereman dell'Universitą di Bruxel e Pieter Hindryckx dell'Universitą di Ghent, in Belgio, attraverso un'analisi dei dati presenti in letteratura i cui risultati sono stati presentati alla 13° edizione del Congresso ECCO tenutosi a Vienna.

I farmaci attualmente utilizzati per trattare le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono sicuri nelle popolazione pediatrica e negli anziani? Queste molecole possono essere utilizzate come negli adulti o sono necessari particolari accorgimenti? A queste domande hanno cercato di rispondere Gigi Veereman dell’Università di Bruxel e Pieter Hindryckx dell’Università di Ghent, in Belgio, attraverso un’analisi dei dati presenti in letteratura i cui risultati sono stati presentati alla 13° edizione del Congresso ECCO tenutosi a Vienna.

Come spiegano gli esperti, in letteratura sono considerati anziani i pazienti con IBD di età superiore ai 60-65 anni. Questa popolazione è molto eterogenea perché i soggetti possono essere generalmente “in salute” o fragili e possono presentare la malattia da molti anni o avere avuto un esordio tardivo della IBD.

I pazienti giovani con malattie infiammatorie intestinali non sono piccoli adulti, ma differiscono da questi ultimi per molti aspetti. Quando si parla di terapia, esistono importanti differenze in termini di farmacocinetica tra pazienti pediatrici e adulti.

“Anche la capacità del sistema immunitario di difendere il nostro organismo è differente nelle varie fasi della vita. I bambini molto piccoli possono essere considerati immunodepressi. Quando presentano una colite, non si parla di una classica IBD, ma di un esordio molto precoce di una colite con specifiche caratteristiche”, spiega Veereman.

L’età in cui noi possiamo diagnosticare la classica IBD è a partire dai 6-7 anni, età in cui il sistema immunitario ha assunto un profilo simile a quello degli adulti.
Gli studi epidemiologici sulla malattia di Crohn nei pazienti pediatrici mostrano che negli stadi più precoci della patologia prevale la componente infiammatoria, ma con il passare degli anni il fenotipo si trasforma in una malattia penetrante e stenosante, quindi va verso una malattia più complicata.

Nei pazienti anziani, invece, la componente infiammatoria prevale per l’intera durata della malattia e il fenotipo è quello di una malattia non complicata.
Uno studio pubblicato su Gastroenterology nel 2017, riportano gli esperti, mostra che nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa o malattia di Crohn vengono prescritti più farmaci biologici e immunosoppressori, rispetto al resto della popolazione affetta da queste patologie, quindi adulti e anziani.
Gli esperti hanno poi esaminato la sicurezza delle diverse classi di farmaci utilizzate nelle IBD, nei pazienti pediatrici e anziani.

Aminosalicilati
Questi farmaci possono essere utilizzati nei pazienti pediatrici e anziani in quanto risultano sicuri in questi soggetti, ma presentano alcune limitazioni legate alla formulazione in compresse, alla quantità da utilizzare e alla difficoltà della somministrazione per via rettale.

Corticosteroidi
L’utilizzo di questi farmaci non è consigliato nei pazienti pediatrici in quanto queste molecole possono aumentare il rischio di ritardo della pubertà e anomalie della crescita, demineralizzazione ossea, aumento della pressione sanguigna, sbalzi d’umore e acne.

Nei pazienti anziani, questi farmaci possono essere utilizzati, ma con cautela, perché questi soggetti presentano spesso delle comorbidità che possono essere aggravate dall’utilizzo di questi farmaci. I corticosteroidi, infatti, possono aumentare il rischio di diabete, insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni dello stato mentale, della visione e osteoporosi. Inoltre, questi farmaci possono aumentare il rischio di infezioni severe con un OR pari a 2,8 (2,1-3,7).

Tiopurine
La sicurezza delle tiopurine nei pazienti pediatrici dipende dal genere e dalla presenza o meno di infezione da virus di Epstein-Barr (EBV). Su questo ultimo aspetto ci sono delle controversie.

Gli studi dimostrano che questi farmaci sono più sicuri nel genere femminile. Alcuni dai, infatti, hanno dimostrato un aumento del rischio di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti di sesso maschile di età inferiore ai 35 anni, trattati con tiopurine. Questi farmaci mettono i pazienti di sesso maschile a rischio di HSTCL e a rischio di linfoproliferazione dopo mononucleosi.

Inoltre, un registro di popolazione sulla sicurezza dei farmaci per le IBD, che ha analizzato 5.766 pazienti pediatrici trattati con questi medicinali per un periodo di 9 anni, mostra che 13 su 15 casi di neoplasie e 5 su 5 casi di linfoistiocitosi emofagocitica osservati erano associati all’utilizzo di tiopurine.
Queste molecole non sono consigliate nei pazienti anziani perché aumentano il rischio di tumori della pelle di tipo non melanoma, linfomi e tumori del tratto urinario, specialmente nei pazienti di età più avanzata. Inoltre, questi farmaci possono aumentare il rischio di infezioni da herpes zoster nei pazienti più anziani.

Metotressato
Il metotressato è un farmaco generalmente sicuro sia nei pazienti pediatrici che nei pazienti anziani.
Ad oggi, i dati disponibili sulla sicurezza di questo farmaco nelle IBD non sono sufficienti. Abbiamo invece dati sufficienti nei pazienti con psoriasi. Gli studi dimostrano che il 48% dei pazienti affetti da psoriasi trattati con metotressato presentano eventi avversi, principalmente di tipo gastrointestinale (25%). Questi eventi vengono però superati grazie all’utilizzo di acido folico. Non sono state osservate associazioni tra l’utilizzo di questi farmaci e lo sviluppo di tumori. Ma non esistono dati a lungo termine in questo ambito.

Per quanto riguarda i pazienti anziani, ad oggi non abbiamo dati riguardanti l’associazione tra l’utilizzo di questo farmaco e lo sviluppo di tumori nei pazienti con IBD.

Farmaci biologici
I farmaci biologi risultano sicuri sia nei pazienti pediatrici che nei pazienti anziani.
Anti TNF
Per quanto riguarda gli anti TNF nei pazienti pediatrici, un registro di popolazione sulla sicurezza dei farmaci per le IBD, che ha analizzato 5.766 pazienti pediatrici trattati con questi farmaci per un periodo di 9 anni, non ha mostrato un aumento del rischio di neoplasie o disordini linfoproliferativi nei pazienti pediatrici trattati con infliximab. L’EMA ha autorizzato l’utilizzo di infliximab e adalimumab (e i biosimilari) in questi pazienti, sottolineando però il fatto che questi soggetti potrebbero essere a maggior rischio di infezioni. Per quanto riguarda i pazienti di età superiore ai 65 anni, gli anti TNF aumentano di tre volte il rischio di eventi avversi. Infatti, in questi soggetti è più frequente l’interruzione del trattamento.
Altri farmaci biologici sono attualmente in sviluppo per la popolazione di pazienti pediatrici con IBD.
Per quanto riguarda i pazienti anziani, gli anti TNF non dovrebbero essere utilizzati nei soggetti con malattie demielinizzanti e con insufficienza cardiaca congestizia avanzata.

Vedolizumab
I dati, ancora limitati, dimostrano uguale efficacia e sicurezza del farmaco nei pazienti di età superiore ai 55 anni.

Ustekinumab
Ad oggi non sono state emanate avvertenze sull’utilizzo del farmaco nei pazienti anziani con psoriasi.
Non è possibile estrapolare ai pazienti pediatrici i dati degli studi clinici condotti negli adulti. E’ necessario definire la farmacocinetica di queste molecole nei pazienti più giovani e gli studi necessitano di outcome specifici come l’impatto su crescita, pubertà, sviluppo di tumori ed effetti a lungo termine. I trial sulla sicurezza non possono mai essere omessi per i pazienti pediatrici, inoltre, la valutazione della qualità della vita e degli esiti riportati dai pazienti devono essere adattate a questa specifica popolazione. Ad oggi, non abbiamo dati in questo ambito.

Anche per la popolazione anziana sono necessari studi specifici. Questo perché nel 20-25% dei casi le IBD compaiono in età avanzata. Questi soggetti sono sottorappresentati negli studi clinici e necessitano di valutazioni più ampie che tengano conto delle comorbilità e della politerapia, quindi delle interazioni farmacologiche, soprattutto con warfarin, PPI, digossina, allopurinolo e ACE inibitori.

L’ultimo aspetto preso in considerazione dai due esperti è quello delle vaccinazioni. Come ha spiegato Veereman, quando a un soggetto viene diagnosticata una IBD è bene accertarsi del grado di immunizzazione contro i vaccini vivi attenuati e i vaccini non vivi.

Per quanto riguarda i vaccini vivi, i soggetti non vaccinati in precedenza devono essere immunizzati prima di iniziare il trattamento con immunosoppressori. In particolare, dopo la prima dose del vaccino è necessario attendere tre settimane prima di iniziare la terapia con questi farmaci e aspettare tre mesi dall’interruzione del trattamento prima di somministrare la dose successiva del vaccino.

E’ importante immunizzare i pazienti anche con vaccini non vivi. In questo caso non è necessaria l’interruzione del trattamento con immunosoppressori.
In conclusione, gli esperti sottolineano l’importanza di una diagnosi corretta di IBD nei pazienti anziani e pediatrici. In generale, in questi soggetti, la mesalazina può essere utilizzata in modo sicuro, mentre deve essere limitato l’uso di steroidi. In questi casi è meglio utilizzare budesonide, quando possibile.

Per i pazienti pediatrici si dovrebbero evitare le tiopurine, specialmente nei maschi, così come nei pazienti anziani. In questi soggetti si dovrebbe limitare l’uso di terapie combinate costituite da anti TNF e immunosoppressori e bisognerebbe prestare attenzione alle interazioni tra i farmaci.

Hindryckx P. and Veereman G. Safe use of drugs in paediatric and elderly populations. ECCO, Vienna 14-17 febbraio 2018

leggi