Malattie infiammatorie croniche intestinali, le nuove armi che bloccano le citochine

Un recente revisione sistematica della letteratura ha messo in evidenza che negli ultimi anni sono stati eseguiti numerosi studi su molecole che bloccano citochine pro-infiammatorie coinvolte nell'infiammazione intestinale o nella risposta immunitaria aberrante presente nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali. Questa revisione č stata pubblicata su Current Opinion in Gastroenterology.

Un recente revisione sistematica della letteratura ha messo in evidenza che negli ultimi anni sono stati eseguiti numerosi studi su molecole che bloccano citochine pro-infiammatorie coinvolte nell’infiammazione intestinale o nella risposta immunitaria aberrante presente nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali. Questa revisione è stata pubblicata su Current Opinion in Gastroenterology.

Nello sviluppo delle IBD sono coinvolti una molteplicità di fattori come suscettibilità genetica ed immunologica e fattori ambientali con conseguente disregolazione del sistema immunitario a livello del tratto intestinale.
La risposta immunitaria aberrante coinvolge sia il sistema immunitario innato che quello adattato e risulta nella produzione di un grande numero di citochine proinfiammatorie e a squilibrio delle citochine Th1, Th2 e Th17.

Questo squilibrio del profilo delle citochine è importante in un processo infiammatorio cronico, dal momento che può condurre a una risposta difettosa agli agenti patogeni e promuovere la ricorrenza della malattia. Le citochine sono piccole proteine peptidiche prodotte dai linfociti (specialmente dalle cellule T del fenotipo Th1, Th2 e Th17), monociti, macrofagi, granulociti, cellule epiteliali, cellule endoteliali e fibroblasti.

La malattia di Crohn è stata associata ad un innalzamento della risposta Th1 e Th17, mentre nella colite ulcerosa c’è una risposta atipica Th2.

Considerando le complesse interazioni tra le varie citochine coinvolte nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa, il targeting di più citochine è considerato un approccio ragionevole al trattamento delle IBD.

Esistono diversi meccanismi di blocco delle citochine basati su anticorpi che inibiscono direttamente uno specifica citochina, un recettore delle citochine, una via di segnalazione intracellulare a valle di un recettore delle citochine, o la somministrazione di citochine anti-infiammatorie.

Sono stati condotti diversi studi clinici considerando queste strategie. Studi clinici con agenti biologici che bloccano la subunità p40 o p19 di IL-12 / IL-23 e IL-23, rispettivamente, hanno dimostrato efficacia nel trattamento dei pazienti con malattia di Crohn.

Sono stati trovati risultati promettenti con piccole molecole orali che risultano efficaci nell'indurre e nel mantenere la remissione in pazienti con IBD, in particolare tofacitinib nella colite ulcerosa (studi di fase 2 e 3) e filgotinib e upadacitinib nella malattia di Crohn (studi di fase 2).


Il blocco di altre citochine specifiche come IL-13, IL-17 e la proteina-10 inducibile non è riuscito a dimostrare efficacia nella risposta clinica, nell’induzione e mantenimento della remissione nei pazienti con malattia di Crohn.

Sono in discussione, per il potenziale uso futuro nei pazienti con IBD, nuove strategie terapeutiche focalizzate al blocco di uno o più citochine.


Anti-IL12 e anti-IL23
Recentemente sono stati riportati studi recenti sull’inibiscono dell’asse IL12/IL-23.
Ustekinumab è un inibitore dell'interleuchina che blocca: la subunità p40 sulle cellule T, le cellule natural killer (NK) e le cellule presentanti l'antigene, inibendo l’attività biologica di IL-12 e IL-23

Ustekinumab è un'opzione corrente nel trattamento dei pazienti con malattia di Crohn, in particolare nelle persone refrattarie o intolleranti ai farmaci convenzionali e agli anti-TNF. Gli studi che ne hanno confermato l’efficacia sono stati UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI.

Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che bersaglia la subunità p19, specifica per IL-23.
I risultati degli studi clinici su pazienti con malattia di Crohn moderata-severa suggeriscono la maggior efficacia rispetto al placebo nell’indurre la remissione clinica in pazienti con malattia attiva sia alla dose di 200 che di 600 mg.

Briakinumab è un anticorpo anti-IL-12/23p40 completamente umano che ha mostrato, in studi di fase 2b efficacia, non sempre significativa, nell'induzione e nel mantenimento della remissione in pazienti con attività di malattia da moderata a grave. I risultati che abbiamo ad oggi nella malattia di Crohn forniscono supporto per la potenziale efficacia del briakinumab in tali pazienti.

Anti-IL6
I livelli sierici di IL-6 sono correlati all'attività della malattia sia in caso di malattia di Crohn che di colite ulcerosa e, in seguito al trattamento anti-infiammatorio, vi è un loro declino correlato alla diminuzione dell'attività della malattia nonché correlato con l 'attività istologica in pazienti con colite ulcerosa. Quindi, anticorpi anti-IL-6 sembrano essere una strategia ragionevole per la terapia biologica delle IBD.

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale anti-IL-6R che viene utilizzato per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide (RA). Gli studi condotti su pazienti con CD mostrano un’alta efficacia nell’indurre la risposta clinica e la remissione anche in pazienti refrattari (80% rispetto al 30% del placebo).

Studi multicentrici di fase II hanno dimostrato che PF-04236921-induce la risposta clinica e la remissione in pazienti refrattari con malattia di Crohn da moderata a severa.

Anti-IL13
IL-13 è prodotto da cellule specializzate come NK Tcells. Nella colite ulcerosa, IL-13 può compromettere la funzione della barriera epiteliale influenzando l'apoptosi dell’epitelio, giunzioni strette e velocità di restituzione. Sono stati trovati elevati livelli di espressione genica di IL-13 nella biopsia del colon di pazienti con colite ulcerosa. Questa prova il ruolo della sovrapproduzione di IL-13 nella colite ulcerosa attiva suggerendo che il blocco dell’IL-13 potrebbe essere un obiettivo efficace nel trattamento dei pazienti con colite ulcerosa.

Anrukinzumab è un anticorpo umanizzato (Ig-G1) che si lega a IL-13 e inibisce l'attacco di IL-13 a IL-4Ra (recettore dell’IL4), interrompendo il segnale infiammatorio indotto dall’ IL-13. Gli studi condotti finora non hanno però mostrato una differenza significativa con il placebo.

Anti-IL17
IL-17 induce il reclutamento di cellule immunitarie ai tessuti periferici, un effetto che richiede l’attivazione di un fattore nucleare (NF-kB) dopo che è stato stimolato dal recettore IL-17.

IL-17 porta anche all'induzione di molti fattori proinfiammatori inclusi TNF-a, IL-6, IL-23 e IL-1b da cellule immunitarie innate e presentazione di cellule antigeniche, in particolare le cellule dendritiche.

Si è scoperto che l'IL-17 e le cellule Th17 sono elevate nei tessuti sierici e intestinali di pazienti con IBD nonché l’espressione genica e proteica risultano aumentate nella colite ulcerosa attiva rispetto alla colite ulcerosa in remissione e nei controlli sani.

Secukinumab è un anti-IL-17 completamente selettivo, valutato in 59 pazienti con malattia di Crohn. La terapia con secukinumab non è riuscita a ridurre il CDAI medio di almeno 50 punti rispetto al placebo alla settimana 6 e sono stati osservati tassi più alti di eventi avversi rispetto al placebo, suggerendo che l'inibizione di IL-17A può avere esiti avversi in un sottogruppo di pazienti con malattia di Crohn con obiettiva evidenza di infiammazione.


Vidofludimus è una nuova piccola molecola che inibisce l'espressione di citochine pro-infiammatorie come IL-17A e IL-17F e IFN-g interferendo con la Janus kinase (JAK)/trasduttore di segnale e attivatore delle vie di trascrizione (STAT) e NF-kB
Uno studio in aperto ha fornito l’evidenza preliminare di efficacia clinica di vidofludimus nelle IBD specialmente in pazienti dipendenti da steroidi.

Brodalumab (AMG 827) è anticorpo umano verso IL-17RA che blocca l'attività biologica di più citochine IL-17 incluso IL-17A, IL-17F, e l’eterodimero IL-17A/F. I risultati di uno studio randomizzato, in doppio cieco hanno mostrato che brodalumab non è sembrerebbe efficace per il trattamento della malattia di Crohn.

CXCL10
La proteina inducibile-10 (IP-10) è una chemochina che promuove la migrazione delle Cellule T attivate; è secreto dai neutrofili, monociti/macrofagi, endotelio, fibroblasti, cheratinociti, cellule dendritiche e cellule epiteliali, tra cui cellule epiteliali intestinali. I risultati ottenuti con endelumab però mostrano un mancato raggiungimento della remissione clinica suggerendo che il blocco dell’IP10 potrebbe non essere una valida opzione terapeutica.

Inibizione delle JAK
Le JAK sono tirosin-chinasi citoplasmatiche intracellulari che in collaborazione con i membri della famiglia STAT, sono fondamentali per interagire e iniziare la segnalazione a valle di una vasta gamma di recettori delle citochine, fattori di crescita e ormoni.

I percorsi di segnalazione JAK sono coinvolti con diverse citochine e recentemente sono stati considerati come un obiettivo terapeutico per il trattamento di pazienti con IBD.
Tofacitinib è una piccola molecola orale e potente che inibisce JAK1 e JAK3. Gli studi OCTAVE ne hanno mostrato l’alta efficacia nell’indurre e mantenere la remissione e nella guarigione della mucosa in pazienti con colite ulcerosa. Non altrettanto esaltanti sono stati i risultati nei pazienti con Crohn.

Filgotinib, inibitore di JAK-1, ha mostrato in pazienti con CD, in studi di fase II, un punteggio CDAI-100, una risposta e remissione endoscopica e il raggiungimento della remissione profonda migliori rispetto al placebo.

Anche upadacitinib, anch’esso inibitore JAK-1, ha consentito il raggiungimento della risposta clinica ed endoscopica e della remissione con riduzione dei livelli di proteina C reattiva rispetto al placebo.
Baracitinib, inibitore JAK1/JAK2 non è stato ancora valutato nelle IBD.

In conclusione, negli ultimi anni sono stati sviluppati per le IBD numerosi farmaci verso bersagli terapeutici quali le citochine. I primi si sono focalizzati all'inibizione dell'asse IL-12/IL-23, come ustekinumab che è già approvato per il trattamento di pazienti con malattia di Crohn refrattaria a terapia convenzionale e anti fattore di necrosi antitumorale, così come risankizumab e briakinumab che hanno anche mostrato risultati positivi nei pazienti con Crohn negli studi di fase 2.

L’inibizione selettiva di altre citochine come IL-6 (tocilizumab, PF-04236921), IL-13 (anrukinzumab) e IL- 17 (secukinumab, vidofludimus, brodalumab) sono state valutate come alternativa nel trattamento dei pazienti con IBD con scarsi risultati.

Infine, farmaci che inibiscono la trasduzione del segnale percorsi attivati dalle citochine, come la selettiva inibitore di JAK1 e JAK3 (tofacitinib), hanno mostrato risultati promettenti nelle prove cliniche di fase 2 e 3 con pazienti con colite ulcerosa. Questa molecola sarà probabilmente approvata per il trattamento dei pazienti con colite ulcerosa. Filgotinib e upadacitinib, inibitori selettivi di JAK1, hanno anche dimostrato efficacia preliminare nei pazienti con malattia di Crohn.

Yamamoto-Furusho JK. Inflammatory bowel disease therapy: blockade of cytokines and cytokine signaling pathways. Curr Opin Gastroenterol. 2018 Jul;34(4):187-193. doi: 10.1097/MOG.0000000000000444.

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