Malattie infiammatorie croniche intestinali, possiamo diagnosticarle in fase pre-sintomatica?

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono sempre pių frequenti nel mondo anche nei paesi in via di sviluppo dove c'č stato un incremento di nuovi casi. Alcuni recenti studi hanno analizzato le fasi precoci della malattia e sono stati identificati alcuni markers che potrebbero nel prossimo futuro essere utilizzati per la diagnosi pre-sintomatica di IBD. Se ne č parlato durante la 13^edizione del congresso ECCO (European Crohn's and Colitis Organisation) a Vienna.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono sempre più frequenti nel mondo anche nei paesi in via di sviluppo dove c’è stato un incremento di nuovi casi. Alcuni recenti studi hanno analizzato le fasi precoci della malattia e sono stati identificati alcuni markers che potrebbero nel prossimo futuro essere utilizzati per la diagnosi pre-sintomatica di IBD. Se ne è parlato durante la 13^edizione del congresso ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) a Vienna.

In futuro faremo i conti con un incremento anche nei paesi Occidentali e se consideriamo l’alto numero di persone che vivono in paesi come la Cina o l’India, l’incidenza di questa malattia potrebbe aumentare. È facile quindi pensare che, date le milioni di persone coinvolte, l’incidenza in queste zone potrebbe raggiungere o superare quella dei paesi Occidentali. Di conseguenza, le IBD potrebbero diventare un peso per l’economia e aumentare i costi di trattamento nelle Sanità in tutto il mondo.

Per tale motivo bisogna pensare a nuove strategie.
La domanda da porsi, secondo Joana Torres, Hospital Beatriz Angelo Portogallo e Icahn School of Medicine at Mount Sinai USA, è “possiamo prevenire l’aumento globale delle IBD? Possiamo prevedere chi soffrirà di questa malattia?”
Le IBD, come altre malattie autoimmuni, sono caratterizzate da un periodo asintomatico dove i pathways anormali interagiscono con disbiosi ed altri eventi chiave, preparando il terreno alla manifestazione della malattia.

Questo periodo incomincia probabilmente diversi anni prima della diagnosi; se potessimo studiare dei biomarkers specifici, potremmo potenzialmente prevedere chi potrà soffrire di questi problemi. Questo è molto importante, perchè conoscere gli eventi che accadono prima della diagnosi può aiutarci a sviluppare un intervento o strategie che potrebbero anche prevenire il manifestarsi della malattia.

Il concetto di fase pre-clinica è stato estensivamente esplorato per malattie quali l’artrite reumatoide o il diabete di tipo1; questi studi non hanno solo permesso di comprendere meglio la patogenesi della malattia, ma anche di individuare biomarkers per la predizione della stessa. Questo ha permesso di organizzare dei trials per la prevenzione.

Come possiamo conoscere meglio la fase pre-clinica delle IBD?
In tale direzione sono stati eseguiti degli studi ed altri sono in corso.
Avere un episodio “positivo” di questa malattia nella famiglia è decisamente il fattore di rischio più importante; è stato quindi confermato da diversi studi su parenti stretti che esistono eventi pre-clinici, e compresa la presenza di disbiosi.
Questi dati provengono da studi incrociati; altri studi “longitudinali” su parenti stretti di pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn, non hanno individuato markers genetici o sierologici che possano aiutare a prevenire la malattia.

Gli studi sulla popolazione generale hanno utilizzato il siero di pazienti che successivamente hanno sviluppato IBD; il primo studio a fare questo è stato uno studio dell’esercito Israeliano su 40 pazienti con tali malattie. I ricercatori hanno confermato che nel 25%-31% di pazienti è stata riscontrata la presenza di anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae, pANCA e ASCA circolanti nel sangue, 4 o 5 anni prima della diagnosi di IBD (questi due anticorpi vengono utilizzati per la diagnosi differenziale di colite ulcerosa e Crohn).

Un altro studio ha utilizzato una banca di siero di pazienti con cancro, principalmente donne di mezza età, analizzando la presenza di biomarkers generali nel sangue. È stato confermato che il 35%-39% dei pazienti aveva almeno un biomarker; inoltre, la combinazione di più markers è risultata essere molto più accurata per la predizione della malattia. Infine, è stato riscontrato che il rischio di sviluppare la malattia in pazienti con questi markers nel sangue era molto più alto all’avvicinarsi della data della diagnosi.

Infine, in un altro studio promosso da Nurses Health Study che ha studiato dei biomarkers per l’infiammazione, è stato confermato che markers pre diagnosi come IL6 e hsCRP erano più alti in tre pazienti se paragonati al gruppo di controllo. Questi tre pazienti avevano anche maggiore rischio di soffrire di MICI negli anni seguenti.
Questi studi sono stati molto importanti perchè ci hanno confermato che è possibile individuare markers per la prevenzione diversi anni prima della diagnosi; ciò nonostante, questi studi avevano dei limiti tra cui il numero relativamente basso di pazienti e il numero limitato di markers preso in considerazione che non hanno permesso di comprendere quali pathways possono essere coinvolti prima della diagnosi.

In tal senso uno studio molto importante è il PREDICT promosso dalla Icahn e dall’esercito Americano. Questo studio è stato possibile grazie al fatto che il personale militare ha l’obbligo di essere testato per HIV ogni due anni, il che significa che ci sono milioni di campioni di siero conservati. Sono stati identificati i pazienti tramite la loro storia clinica (cartella clinica) e considerati i loro sieri al momento della diagnosi ed ogni due anni fino a 6 anni prima della diagnosi. Sono stati analizzati markers sierologici, proteine nel sangue e anche elementi virologici precedenti la diagnosi.

Sono stati presentati l’anno scorso dei risultati preliminari su 1000 campioni di siero, 100 campioni con morbo di Chron e 10 con colite ulcerosa e 100 controlli; sono stati studiati alcuni markers sierologici E’ stata anche costruita una linea temporale dell’espressione di questi markers.
I dati evidenziano che 3000 giorni prima della diagnosi le linee temporali di chi poi avrebbe sofferto di colite ulcerosa si separavano (dalle altre linee del controllo). Per quanto riguarda il Crohn, è importante notare come alcuni markers erano espressi molti anni prima della diagnosi, in alcuni casi anche 10-15 anni prima. Nuovamente, come prima per la colite ulcerosa, l’accuratezza diagnostica era più che buona.

A parte la predizione della malattia, è stato inoltre dimostrato che è possibile individuare delle complicazioni che possono essere stenosi o addirittura operazioni chirurgiche. I livelli dei markers positivi nei pazienti che hanno mostrato complicazioni al momento della diagnosi, erano più alti sei anni prima della diagnosi.
In futuro verranno integrati altri 600 campioni (200 per colite ulcerosa, 200 per Crohn e 200 controlli), includendo i markers sierologici e misurando più di mille proteine nel sangue. Si spera che alla fine dell’anno si possa avere un risultato ottimo che possa non solo aiutare a prevenire, ma anche ad individuare fenotipi e possibili pathways che aiutino nella diagnosi.

Domanda che sorge a questo punto è : quando inizia la malattia?
Recentemente degli ottimi studi epidemiologici hanno mostrato che i primi sintomi possono essere importanti nel determinare un rischio di IBD. Recentemente è stato preso sempre in maggiore considerazione la teoria che i primi anni di vita possano essere fondamentali per l’insorgere della malattia, anche per altre patologie simili.
Lo studio MECONIUM, che ha reclutato donne incinte con e senza IBD, ha analizzato campioni di siero per i primi 3 anni di vita del bambino. Inoltre sono stati considerati dei dettagli clinici importanti e l’intero ambiente di crescita e di vita. È stato dimostrato che i bambini nati da madri con colite ulcerosa e Crohn presentano una popolazione batterica diversa, già immediatamente appena nati fino a 3 mesi dopo la nascita, che è stato il dato più lungo nel tempo. In futuro verranno presentati i risultati sulla disbiosi di questi pazienti.

Oltre alla presenza di disbiosi precedente alla malattia, è probabile che l’esposizione a diversi fattori nel tempo possa influire sull’inizio della malattia e sulla sua seguente manifestazione.
Ad oggi è stato fatto poco per studiare i fattori ambientali che aiutano l’insorgere della malattia. Si spera che questo trend cambi velocemente, perchè ci sono ottimi metodi per studiare l’esposizione a fattori ambientali.

Recentemente, si è scoperto che i denti si sviluppano in modo incrementale; proprio come gli anelli di un albero, che forniscono ai biologi informazioni su quello che è successo a un albero durante la propria vita, la matrice dei denti fornisce informazioni sull’esposizione ambientale. Per esempio, a migliaia di agenti chimici e cambi di dieta. Quindi studiando i denti dei bambini, possiamo capire quello che è successo durante la vita intra-uterina, perchè i denti incominciano a svilupparsi nel secondo trimestre della vita. Quindi i denti funzionano come degli “hardware biologici”; dovrebbero arrivare a breve dei risultati su un pilot study che sta analizzando denti di bambini con IBD e si spera che questa ricerca possa aiutare nell’ incominciare un percorso di conoscenza sui biomarkers ambientali della malattia.

Infine, il progetto GEM è un progetto multicentrico, in corso, che sta reclutando parenti stretti di pazienti con queste malattie. Sono stati reclutati più di 5000 pazienti e sono stati seguiti negli anni; una piccola percentuale ha già sviluppato la malattia, quindi nei prossimi anni potremo conoscere ulteriormente le differenze nella microbiologia e sierologia dei pazienti con MICI e quelli che invece non hanno la malattia. Lo studio denominato Multiplex Jewish Cohort è in corso di realizzazione presso il Mount Sinai, a New York, e segue una popolazione molto specifica le cui famiglie hanno 10-15 bambini e più di tre bambini per famiglia ha IBD. Queste famiglie sono seguite molto dettagliatamente nel tempo, raccogliendo campioni periodicamente, quindi probabilmente comprenderemo molto sui markers e su come la malattia evolve nel tempo.

Inoltre, è in fase di reclutamento un sondaggio, organizzato dal National Representitive Group e il Clinical Commettee, sulle coppie con IBD.
In conclusione: conoscere le fasi pre-cliniche delle malattie croniche infiammatorie intestinali potrebbe portare ad identificare accuratamente individui a rischio per lo sviluppo di una malattia ed individui con un fenotipo specifico. Inoltre, i risultati fin qui ora trovati suggeriscono che la malattia avanza diversi anni prima della diagnosi e quindi è possibile prevedere l’insorgerne con accuratezza in anticipo. Di conseguenza, la fase pre-clinica potrebbe costituire una nuova possibilità per modulare o addirittura evitare la manifestazione della malattia.

Adesso bisogna comprendere quali terapie o interventi possono modificare gli effetti immunologici presenti nella fase pre-clinica e quanto devono durare queste terapie. Inoltre, dobbiamo conoscere quali strategie preventive devono essere considerate per i soggetti ad alto rischio di malattia e quanto siamo disposti ad accettarle.

In futuro, trials ancora in corso e studi prospettici che studiano biomarkers sierologici, microbiologici ecc, integrati con informazioni sulla storia familiare della malattia ed esposizione ambientale durante l’infanzia, si spera possano aiutare a formulare complessi algoritmi predittivi che aiutino ad individuare pazienti a rischio e non li facciano sviluppare nessuna di queste patologie.

Joana Torres Can we diagnose pre-syntomatic IBD? 13^ ECCO congress 14-17 Febrary Vienna

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