Agire sulla composizione del microbiota intestinale come terapia della spondilite alchilosante? In futuro, forse si

Il microbiota intestinale in soggetti portatori dell'allele HLA-B27, un gene associato allo sviluppo della spondilite anchilosante (SA), è composto da specie microbiche diverse rispetto a quelle presenti in individui HLA-B27-negativi. E' quanto mostrato in uno studio presentato all'International Congress on Spondyloarthritides 2016. Questo importante dato potrebbe aprire nuove strade nella ricerca dell'origine e nella cura di questa patologia.

Il microbiota intestinale in soggetti portatori dell’allele HLA-B27, un gene associato allo sviluppo della spondilite anchilosante (SA), è composto da specie microbiche diverse rispetto a quelle presenti in individui HLA-B27-negativi. E’ quanto mostrato in uno studio presentato all’International Congress on Spondyloarthritides 2016. Questo importante dato potrebbe aprire nuove strade nella ricerca dell’origine e nella cura di questa patologia.
La SA è una malattia reumatica infiammatoria sistemica che coinvolge prevalentemente le articolazioni spinali e sacroiliache. Tale condizione è responsabile di dolore lombare, rigidità ma anche di notevole riduzione della capacità funzionale articolare con gravi conseguenze sugli aspetti socio-economici.
La causa non è nota, come per tutte le patologie reumatologiche, anche se si ipotizza il contributo di fattori genetici (HLA-B27 ed altri) ed ambientali (infezioni comuni) nel favorirne la genesi.
HLA è il sistema di istocompatibilità (Human Leucocyte Antigen), costituito da un insieme di molecole  presenti sulla superficie delle cellule umane in grado di provocare una risposta immunitaria se riconosciute come estranee dal sistema immunitario.
Diversi studi mostrano un'associazione tra la presenza dell'antigene HLA-B27 e l'insorgenza di alcune patologie autoimmuni, come le spondiloartriti (spondilite anchilosante, sindrome di Reiter, spondiloartrite psoriasica etc) e l'uveite anteriore acuta.
L’HLA-B27 è certamente importante e significativo in quanto presente in circa il 90% dei pazienti affetti da SA. Nella popolazione generale la frequenza dell'antigene HLA-B27 è variabile ed è più alta tra i caucasici (8%).
"In campioni di feci di controllo sani, abbiamo trovato un effetto consistente dell’ HLA-B27 sul microbiota", ha evidenziato il dr. Matt Brown, direttore del dipartimento di genomica presso la Queensland University of Technology di Brisbane, in Australia che ha presentato lo studio.
Questo, secondo il dr. Brown, supporta modelli in cui i geni influenzano il microbiota, presumibilmente attraverso effetti sull’ immunità delle mucose che a loro volta, possono causare l’AS (piuttosto che essere un effetto dell’ AS o del suo trattamento sul microbioma).
Brown è stato coinvolto anche in uno studio precedente (Arthritis Rheumatol 2014; 67:. 686-691) che ha rivelato l’esistenza di un determinato profilo microbico nell'ileo di persone con spondilite anchilosante, altamente coerente con i risultati di questo studio.
“Questa è la prima dimostrazione negli esseri umani che il microbiota intestinale dei pazienti con AS è diverso da controlli sani (p <0.001) e ha sollevato la questione fondamentale se la spondilite anchilosante provoca differenze nel microbiota, o se è vero il contrario," ha spiegato il dr. Brown. 
Per questo studio, sono state esaminate due grandi coorti di persone sane a cui non era stata diagnosticata la spondilite anchilosante.
La prima coorte ha coinvolto 135 campioni di feci ottenute da persone che seguivano un abituale screening del colon-retto. I campioni, provenienti da sei diversi siti nel colon, sono stati genotipizzati per l’HLA-B27, e il sequenziamento dell’rRNA 16S è stato utilizzato per produrre un profilo microbico.
I ricercatori hanno trovato che i portatori di HLA-B27 avevano una quantità  significativamente ridotta di Veillonellaceae (p<0.001) e Clostridiales (p<0.05) rispetto ai non portatori dell’allele, e significativamente più Bacteroidaceae (p<0.05) e Ruminococcaceae (p<0.05).
Secondo gli autori dello studio, questi risultati supportano la teoria che le differenze nel microbiota causano la spondilite anchilosante.
La stessa diffusione di specie microbiche è stata trovata in tutti i diversi siti della mucosa, tra cui a livello di cieco, colon sinistro, colon destro, e retto, e in tutti i casi le differenze tra HLA-B27 positivi e negativi erano statisticamente significative.
Per testare ulteriormente i risultati, il dottor Brown e i suoi colleghi hanno valutato 107 campioni di feci HLA-B27-positivi e 1285 HLA-B27-negativi dalla coorte Twins UK di gemelli dizigoti. Ancora una volta, i risultati erano coerenti, mostrando che lo status HLA-B27 è associato con la firma microbica identificata nello studio precedente.
Gli autori hanno anche formulato una possibile ipotesi; si sa che patologie a livello intestinale sono un fattore causale nella spondilite anchilosante, il microbiota intestinale probabilmente innesca processi immunologici, in particolare legati all'interleuchina-23, che portano alla spondilite anchilosante.
“Questi risultati-ha sottolineato il dr. Brown hanno implicazioni per il trattamento della spondilite anchilosante. È noto che il trattamento dell’ AS è associato ad un miglioramento nella malattia intestinale, e che la gravità della malattia dell'intestino è legata alla gravità della AS".
Circa la metà di tutti i pazienti con spondiloartrite mostra, infatti, segni di infiammazione intestinale simile a quella osservata nella malattia di Crohn.
"La vera implicazione è che i trattamenti che hanno come target il microbiota intestinale potrebbero essere efficaci nell’ AS e, potenzialmente, nella sua prevenzione", ha aggiunto il dottor Brown. "Al momento, non ci sono molte persone che utilizzano terapie non approvate, come probiotici e trapianto fecale con l'obiettivo di trattare l’AS influenzando il microbiota ma non abbiamo idea se sono efficaci e/o sicuri".
Bisogna aspettare di avere dati di sicurezza prima di pensare di effettuare cambiamenti nella composizione del microbiota perché quest’ultimo, è ormai mostrato, è legato all’insorgenza di numerose malattie “E’ come se prendessimo un nuovo farmaco senza dati di sicurezza" ha precisato il dr. Brown.
“Questi risultati sono interessanti, ma preliminari, ha dichiarato il dr. Dirk Elewaut, professore di reumatologia e immunologia e presidente del Dipartimento di Reumatologia presso il Ghent University Hospital.
Lo studio sull’ HLA-B27 è un primo passo importante per addentrarsi nella comprensione”.
Inoltre, si stanno aggiungendo altre prove di diversità microbica.
"Abbiamo recentemente scoperto-ha evidenziato il dr. Elewaut- una firma microbica guidata dall’ abbondanza del genere dialister e il suo legame con l'attività della malattia. Questo non dipende dall’ HLA-B27, ma può anche darsi che ci siano più cambiamenti nella flora batterica intestinale, alcuni modulati dal background genetico dell’ospite e altri che non lo sono."
In conclusione, questo interessante studio fa emergere l’importanza della composizione microbica intestinale come possibile meccanismo di avvio della spondilite alchilosante. Bisognerà valutare se agire sul microbiota modificandolo possa essere un metodo efficace nella risoluzione o miglioramento di diverse patologie infiammatorie, in estrema sicurezza.
EV


International Congress on Spondyloarthritides 2016: Abstract 10. Presented September 17, 2016