Una domanda sta facendo discutere gli esperti di malattie infiammatorie intestinali: i pazienti con malattia di Crohn in trattamento con immunomodulatori devono continuare tale terapia dopo l’avvio della somministrazione di un farmaco anti-TNF? La risposta a questa domanda non è semplice e  sembra differire in base allo specifico agente anti-TNF utilizzato.

Questo è quanto riportato da una meta-analisi che è stata progettata proprio per rispondere a questa domanda. Sembrano esistere delle differenze: i risultati derivanti dalla meta-analisi, infatti, parlano di dati migliori quando la terapia con l’ immunomodulatore non veniva interrotta in pazienti che iniziavano un trattamento con infliximab, ma non in quelli che iniziavano una terapia con adalimumab o certolizumab.

La meta-analisi ha considerato 11 studi clinici randomizzati per un totale di 1601 pazienti; cinque trial erano sull’ infliximab, quattro sull’adalimumab e due sul certolizumab. Tra tutti i soggetti considerati, 625 pazienti erano rimasti in terapia con immunomodulatore, quando è stato avviato un agente anti-TNF; 976 no.

Laurent Peyrin-Biroulet, capo dell’ Unità di Malattie infiammatorie intestinali, del Centro Ospedaliero Universitario di Nancy, in Francia ha dichiarato: "L'odds ratio [OR] per la remissione clinica a sei mesi era 1.06 per coloro che erano rimasti in trattamento con immunomodulatori rispetto a coloro che non l’hanno fatto, ma l’ intervallo di confidenza [CI] includeva l’ 1" (95% CI, 0.81-1.4). Quando è stato considerato l’outcome dell’ induzione o il mantenimento della risposta, il CI era più ampio e il vantaggio relativo di rimanere in trattamento con un immunomodulatore è rimasto statisticamente significativo (OR 1.46, 95% CI, 0.7-3.05). Non è stato osservato alcun vantaggio continuando il trattamento con immunomodulatori per quanto riguarda il raggiungimento della chiusura della fistola.”

Tuttavia, un'analisi di sottogruppo  ha esaminato gli agenti anti-TNF specifici rivelando differenze nei vantaggi nell’utilizzo di alcuni immunomodulatori.
Per l’infliximab, c'era un vantaggio sostanziale e statisticamente significativo rimanendo in trattamento con un immunomodulatore (OR, 1.79, 95% CI, 1.06-3.01).

Tuttavia, non vi era alcun vantaggio con adalimumab (OR 0.97, 95% CI, 0.65-1.37) o certolizumab (OR, 0.84, 95% CI, 0.55-1.27).
In generale, il rischio di eventi significativi avversi (EA), definite come infezioni, neoplasie o la morte, non è aumentato se veniva continuato il trattamento con l’ immunomodulatore dopo l'inizio della terapia anti-TNF (OR, 1.11, 95% CI, 0.86-2.2). In particolare, i pazienti in terapia di combinazione hanno avuto un rischio significativamente più basso di reazioni nel sito di infusione (OR, 0.43; 95% CI, 0.19-0.98).

La stratificazione basata su un agente anti-TNF ha rivelato che la terapia di combinazione che includeva infliximab ha determinato un aumento del rischio di infezione, ma un minor rischio di reazioni nel sito di infusione; adalimumab e certolizumab non sono stati associati con alcun aumento del rischio di eventi avversi.

Sebbene questi risultati forniscono alcuni dati oggettivi con cui affrontare la discussione se  tenere i pazienti in terapia immunomodulante dopo che vengono avviati i biologici, il Dr. Peyrin-Biroulet ha notato che:” questa era un'analisi retrospettiva con alcune limitazioni. Ad esempio, i dati non rappresentano un controllo per il periodo di tempo in cui i pazienti prendevano solo immunomodulatori prima di iniziare un agente anti-TNF; la tempistica di questa combinazione può essere importante.

Sarebbe utile avere i dati sui pazienti che hanno iniziato e poi sono rimasti con un immunomodulatore per sei mesi prima di iniziare la terapia con anti-TNF, perché nella mia esperienza ci vuole tempo per rispondere alla terapia immunomodulante. Sono necessari studi prospettici per fornire una valutazione più rigorosa se il miglioramento nel controllo della malattia può essere raggiunto quando un farmaco viene aggiunto agli altri. Ciò è particolarmente importante quando una risposta non ottimale si ottiene con un immunomodulatore prima di aggiungere un biologico. Poiché questi agenti hanno diversi meccanismi d'azione, qualche effetto additivo è una ragionevole aspettativa.”

La necessità di studi prospettici controllati per esplorare le ipotesi di questa analisi post hoc è stata fortemente ribadita da William J. Sandborn, capo della Divisione di Gastroenterologia, Università della California, San Diego. Egli ha identificato diversi problemi potenziali e in particolare ha suggerito che i risultati "non devono essere utilizzati per guidare la pratica clinica."

Infatti, il Dott. Sandborn ha aggiunto che le conclusioni sono "probabilmente non corrette", basate su diverse osservazioni, una derivante dai dati dello studio PRECiSE 2 (trial di sicurezza ed efficacia sul certolizumab; Schrieber S et al N Engl. J Med 2007; 357:239-250), che è stato incluso in questa meta-analisi. Nello studio PRECiSE 2, la formazione di anticorpi anti-Certolizumab era significativamente più bassa nel gruppo che ha ricevuto Certolizumab più un immunomodulatore rispetto a certolizumab solo. Studi precedenti avevano dimostrato che la formazione di anticorpi anti-farmaco riduce l'efficacia aumentando la clearance del farmaco.

Il Dott. Sandborn ha evidenziato: "Il fatto che in questa meta-analisi gli autori non vedono differenze di efficacia in un analisi post hoc dei sottogruppi di pazienti con e senza concomitante immunosoppressione nel processo PRECiSE 2 ci dovrebbe dire che ci sono fattori confondenti potenti che rendono difficile, se non impossibile, da determinare l'effetto della combinazione rispetto alla monoterapia sull'efficacia in analisi post-hoc".

Inoltre, i tassi di formazione di anticorpi anti-farmaco nello studio PRECiSE 2 con certolizumab erano molto simili a quelli che sono stati riportati in precedenza per infliximab, secondo il Dott. Sandborn che ha anche indicato come tassi simili di formazione di anticorpi anti-farmaco prevedono una migliore efficacia per entrambi gli agenti quando sono combinati con un immunomodulatore . Non sono stati raccolti dati di immunogenicità nello studio di Fase III con adalimumab, così l’effetto relativo su questa misura è sconosciuto.

Anche se il Dott. Sandborn ha contestato le conclusioni tratte da questa meta-analisi, è stato d’accordo con la valutazione che le analisi post hoc sono generatrice di ipotesi e forniscono "la base per lo svolgimento di ulteriori studi clinici per meglio determinare la verità."

In conclusione, non c’è una risposta definitiva alla domanda se continuare o meno con l’immunomodulatore dopo avvio di un trattamento a base di anti-TNF ma di sicuro ci sono delle differenza di risposta a seconda dell’anti-TNF considerato.

Emilia Vaccaro

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