L’aggiunta dell’antagonista del recettore dell'endotelina atrasentan al blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) si è dimostrata efficace nel ridurre l'albuminuria senza grossi effetti collaterali nei pazienti con nefropatia diabetica in uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco, appena pubblicato online sul Journal of the American Society of Nephrology.

Entrambe le dosi testate del farmaco - 0,75 mg e 1,25 mg - hanno ridotto in modo significativo l’albuminuria residua (del 35% e 38%, rispettivamente) rispetto al placebo.

La dose più alta del farmaco è sembrata indurre una maggiore ritenzione di fluidi, per cui gli autori concludono che quella più bassa - 0,75 mg - potrebbe essere la dose ottimale per i prossimi studi futuri.

"Anche se questo studio dimostra che il trattamento con atrasentan porta a una riduzione clinicamente significativa dell’albuminuria, con minimi effetti collaterali cardiovascolari o correlati al sovraccarico di fluidi, è necessario uno studio più ampio sugli outcome renali e/o cardiaci per confermare ulteriormente questi risultati" ha affermato il primo autore dello studio Dick de Zeeuw, dell’Università di Groningen, in Olanda.

Nonostante siano gestiti discretamente con gli inibitori del RAS, i pazienti con nefropatia diabetica hanno una morbilità e una mortalità elevate, legate all’albuminuria residua cardiorenale, in quanto l’albumina non viene interessata dal blocco iniziale del RAS. Gli inibitori di questo sistema, infatti, rallentano la progressione della nefropatia cronica in questi soggetti, ma nonostante ciò la loro funzionalità renale continua a deteriorarsi a causa dell’inibizione incompleta del RAS e di meccanismi indipendenti da tale sistema.

Pertanto, spiegano gli autori nell’introduzione del lavoro, vi è grande necessità in clinica di un trattamento in grado di minimizzare l’albuminuria residua lasciata dietro di sé dall’inibizione del RAS.

Uno dei meccanismi indipendenti dal RAS responsabili dell’albuminuria residua coinvolge l’endotelina 1 (ET-1), che è aumentata nella nefropatia diabetica e promuove la sclerosi dei glomeruli renali.

Sebbene esistano anche l’ET-2 e l’ET-3, l’ET-1 è la forma biologicamente più attiva ed esercita le sue azioni attraverso due sottotipi recettoriali, l’ET-A e l’ET-B. La maggior parte degli effetti deleteri dell’ET-1 sembrano essere mediati da legame con il recettore ET-A.

Atrasentan è un antagonista altamente selettivo del recettore ET-A, attualmente in fase di studio come antitumorale contro di vari tipi di cancro. La classe alla quale appartiene, tuttavia, ha alcuni effetti collaterali potenzialmente limitanti, tra cui la ritenzione di liquidi. Studi precedenti hanno anche dimostrato un aumento del rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2, ma de Zeeuw e i suoi colleghi mettono in discussione i dosaggi utilizzati in quegli studi.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno provato a valutare la capacità di atrasentan di ridurre ulteriormente l’albuminuria in aggiunta alle dosi massime tollerate degli inibitori del RAS. A tale scopo hanno arruolato 211 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano un rapporto creatinina/albumina nelle urine compreso tra 300 e 3500 mg/g e una velocità di filtrazione glomerulare sitmata (eGFR) da 30 a 75 ml/min. I partecipanti sono stati trattati con atrasentan 0,75 mg/die oppure 1,25 mg/die o con un placebo per 12 settimane.

Entrambe le dosi di atrasentan hanno ridotto in modo significativo l'albuminuria residua rispetto al placebo.

Inoltre, l’albuminuria residua è diminuita di oltre il 30% nel 51% dei pazienti trattati con 0,75 mg di atrasentan e nel 55% di quelli trattati con 1,25 mg, mentre la pressione sistolica nelle 24 ore è scesa rispettivamente di 4,5 mmHg e 5,4 mmHg e quella diastolica rispettivamente di 4,2 e 4,6 mmHg, anche se l’eGFR e la pressione arteriosa ambulatoriale sono rimaste invariate.

Positivo anche l’effetto sul profilo lipidico. Nei due gruppi in trattamento attivo, il colesterolo totale è diminuito rispettivamente di 16,8 e 18,6 mg/dl, i trigliceridi di 30,2 e 47,9 mg/dl e il colesterolo LDL di 14,6 mg/dl con entrambi i dosaggi.

Nel gruppo trattato con la dose più alta del farmaco, tuttavia, si è osservato un aumento di peso significativo, pari a 0,9 kg rispetto al placebo, mentre in quello trattato con la dose più bassa un aumento di 0,4 kg, che però non è risultato significativo. In entrambi i gruppi di farmaci si è poi trovata una riduzione lieve, ma significativa, dell'emoglobina e dell'ematocrito.

Invece, non si sono trovate differenze nell’incidenza dell’edema periferico, dell’insufficienza cardiaca o di altri effetti collaterali tra i diversi gruppi, né nella dose di diuretici utilizzata.

Tuttavia, le interruzioni della terapia a causa di eventi avversi, specie quelli correlati a un sovraccarico di fluidi, come l’edema, l’edema facciale e l'anemia, sono state più frequenti nei pazienti trattati con 1,25 mg. Tutti i parametri misurati sono comunque tornati ai livelli pre-trattamento dopo la sospensione del farmaco per 30 giorni, segnalano i ricercatori.

"C’è da chiedersi come mai gli antagonisti dell'endotelina non siano ancora emersi nella pratica clinica, nonostante il loro chiaro profilo renoprotettivo preclinico" scrivono gli autori.

Dick de Zeeuw segnalano che gli studi precedenti avevano evidenziato effetti collaterali legati al sovraccarico di liquidi e potenziali effetti avversi epatici a carico di atrasentan. Tuttavia, osservano gli autori, tutti questi lavori mostrano che gli antagonisti dell'endotelina hanno una finestra terapeutica ristretta e la chiave potrebbe essere lavorare all'interno di tale finestra.

Inoltre, sottolineano, 0,75 mg sono stati sufficienti per ottenere una buona risposta in termini di riduzione dell’albuminuria, non hanno causato effetti collaterali come iperkaliemia e ipotensione e sembra improbabile possano causare gravi problemi cardiovascolari. Infatti, gli effetti ipolipemizzanti e ipotensivi potrebbero addirittura ridurre gli eventi avversi cardiovascolari.

de Zeeuw e gli altri autori, tra i quali c’è anche il nostro Giuseppe Remuzzi, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Bergamo, concludono che i risultati del trial fanno di atrasentan un candidato interessante da sviluppare ulteriormente per colmare i bisogni terapeutici insoddisfatti nella progressione della nefropatia diabetica.

In un editoriale di commento, Kiran Chandrashekhar e Luis Juncos, della University of Mississippi di Jackson, citano lo studio ASCEND, un trial su 1392 pazienti in cui si è esaminato l'effetto di un altro antagonista dell'endotelina, avosentan, sulla progressione della nefropatia diabetica.

Il farmaco ha mostrato di ridurre in modo significativo la proteinuria, ma lo studio è stato interrotto prima del previsto per l’aumento dell’incidenza di gravi eventi avversi cardiovascolari rispetto al placebo, soprattutto edema e insufficienza cardiaca, che dimostrano come il sovraccarico di liquidi indotto da questo trattamento ne limiti l'utilità.

"Il profilo degli effetti collaterali degli antagonisti dell’ET-1 non dovrebbe sorprendere vista la complessità del sistema dell’ET" scrivono i due esperti.

Gli editorialisti citano anche un secondo studio nello stesso numero della rivista, nel quale si è utilizzato un modello murino per chiarire il significato funzionale dei recettori ET-A e ET-B nei podociti nell’abito del danno renale nei pazienti diabetici. Questo studio mostra, contrariamente a quanto si pensava in precedenza, che anche il recettore ET-B può interagire con l’ET-1 e le relative proteine.

Questi risultati, scrivono Chandrashekhar e Juncos, "fanno rimettere in discussione la strategia degli studi clinici in cui si è cercato di colpire il recettore ET-A per evitare gli effetti collaterali attribuiti al blocco dell’ET-B”.

I due specialisti, osservano, inoltre che il trial appena pubblicato su Jasn è un'estensione di un precedente studio dose-risposta di Donald Kohan, della University of Utah di Salt Lake City, e altri autori. Per il loro studio, de Zeeuw e colleghi hanno selezionato attentamente i pazienti, in modi da evitare di arruolare coloro che già in partenza avevano ritenzione idrica o erano predisposti a svilupparla.

Il fatto di aver identificato una dose di atrasentan (0,75 mg) con un profilo rischio-beneficio favorevole sarà importante per i prossimi studi futuri, sottolineano i due editorialisti, definendo questo risultato "un passo avanti positivo", ma solo "uno dei tanti" ancora da fare.

Juncos è uno degli sperimentatori di uno studio di fase III attualmente in corso, lo studio SONAR, in cui si sta valutando l'effetto di atrasentan sulla progressione della nefropatia diabetica e che, secondo lui, darà nuove informazioni sugli effetti protettivi del farmaco a livello renale e cardiovascolare.

Secondo i due commentatori, infatti, per poter sfruttare appieno le potenzialità degli antagonisti dell’ET, servono ulteriori informazioni sui meccanismi d’azione di questi agenti.

D. de Zeeuw, et al. The endothelin antagonist atrasentan lowers residual albuminuria in patients with type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Neph 2014; doi: 10.1681/ASN.2013080830.
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