Una combinazione completamente orale formata da MK-5172, inibitore della proteasi del virus dell'epatite C, e MK-8742, inibitore della NS5A, con o senza ribavirina, ha dimostrato la soppressione del virus dell’epatite C alla fine del trattamento virale in persone co-infettate con Hiv e Hcv e alte percentuali di cura per le persone con sola epatite C. Questo è quanto riportato dallo studio C-WORTHY, presentato a recenti conferenze.

Lo studio C-WORTHY pianificato dalla società farmaceutica Merck and Co., ha inizialmente valutato il regime orale di MK-5172 più MK-8742, con o senza ribavirina per 12 settimane, in 65 persone Hiv-negative e con epatite C (Parte A). La seconda parte dello studio (Parte B) ha arruolato 59 persone con co-infezione Hiv e Hcv.

I risultati della parte A dello studio sono stati presentati al meeting  dell’Associazione Americana per lo studio delle malattie epatiche (AASLD) lo scorso novembre e alla conferenza dell'Associazione Asiatica -Pacifica per lo Studio del Fegato (APASL) la scorsa settimana a Brisbane. In tale occasione i ricercatori hanno rilasciato i tassi di risposta virologica sostenuta dopo 12 settimane dal trattamento (SVR12).

I risultati per le persone co-infette con Hiv e Hcv (parte B) sono stati presentati recentemente alla 21a Conferenza sui Retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI) a Boston. Per la parte B dello studio, essendo iniziata dopo, sono disponibili solo i dati fino alla fine del periodo delle 12 settimane di trattamento.

Tutti i partecipanti di entrambe i gruppi erano naive al trattamento e non avevano cirrosi epatica. Circa la metà di essi era infetti con solo il virus dell’Hcv e, quasi l'80 % dei partecipanti con co-infezione Hiv e Hcv, erano uomini. In entrambi i gruppi l'80 % dei soggetti erano bianchi di mezza età. Un quarto dei soggetti, inoltre, aveva la variante favorevole del gene IL28B CC associata ad una buona reattività all’interferone.

Nella prima parte dello studio, circa il 75% dei partecipanti mono-infetti trattati con il regime triplo di MK- 5172, MK- 8742 e ribavirina avevano il  sottotipo 1a per l’Hcv, più difficile da trattare, ma solo le persone con sottotipo 1b sono stati assegnati a ricevere la combinazione di  MK- 5172 e MK - 8742 senza ribavirina. Dopo che entrambi i regimi hanno dimostrato di funzionare bene, le persone con la co-infezione,  di cui il 75% con sottotipo 1a, sono stati assegnati in modo casuale a uno regime di trattamento doppio o triplo. Inoltre, la parte A  dello studio ha confrontato il trattamento con 20 mg di MK- 8742 rispetto a 50mg. Poiché non è stata osservata nessuna differenza significativa tra queste due dosi, allora tutti i partecipanti della Parte B sono stati trattati con la dose di 50 mg.

Gli inibitori della proteasi dell’ Hcv hanno la capacità di interagire con alcuni farmaci antiretrovirali, in particolare con gli inibitori della proteasi dell'Hiv metabolizzati dagli stessi enzimi nel fegato. In questo studio, i partecipanti con Hiv e Hcv erano tutti in trattamento con un regime antiretrovirale stabile composto dal raltegravir (Isentress), inibitore  dell'integrasi dell’Hiv, più due inibitori nucleosidici /nucleotidici della trascrittasi inversa e avevano il carico virale per l’Hiv non rilevabile e una conta di cellule CD4 superiore a 300 cellule/mm3.

I risultati illustrati parlano chiaro; il trattamento con MK-5172 più MK-8742, con o senza ribavirina, è stato molto efficace. Nella Parte A dello studio i tassi di SVR12 erano del 100% e 89%, rispettivamente, per i partecipanti con genotipo 1a/1b mono- infetti trattati con i dosaggi 20mg e 50mg di MK-8742 più ribavirina. Il tasso di guarigione è stato del 100% anche per i partecipanti con Hcv di genotipo 1b trattati con MK-5172 più 50mg MK-8742 senza ribavirina. Uno dei partecipanti con genotipo 1a trattato con la triplice terapia ha subito una ricaduta alla settimana 4 di follow-up post- trattamento e ha dimostrato di avere bassi livelli di farmaco che hanno quindi suggerito una scarsa aderenza al trattamento.

Nella parte B, il 100 % dei partecipanti con genotipo 1a/1b e co-infezione Hiv e Hcv trattato con il triplice regime mostravano RNA per l’Hcv non rilevabile al termine delle 12 settimane di trattamento, come anche il 90% dei soggetti trattati con solo MK-5172 più MK-8742. Due partecipanti, entrambi con genotipo 1a, hanno avuto una nuova infezione virale causata da livelli di farmaco bassi.

Gli autori hanno evidenziato che la fine del trattamento è un tempo troppo breve per dichiarare l’effettiva guarigione dall’epatite C, qualche recidiva può sempre accadere dopo che la terapia è stata completata, ma i tassi riscontrati, alla fine del trattamento, tra i partecipanti con Hcv mono-infetti della parte A (94% e 100%, tripla e doppia terapia rispettivamente) promettono bene.
In entrambe le parti dello studio, il trattamento era generalmente sicuro e ben tollerato. Nella parte A, c'è stato un singolo evento avverso grave in uno dei bracci contenente ribavirina. Nella parte B, ci sono stati tre eventi avversi gravi, di cui due erano nel braccio con ribavirina. Nessuno dei partecipanti con la co-infezione Hiv e Hcv ha avuto nuova infezione virale da Hiv.

Nella parte A e parte B, rispettivamente il 2% e il 3 % delle persone che hanno assunto ribavirina hanno sviluppato anemia (nessun caso senza ribavirina). Gli effetti collaterali più comuni sono stati affaticamento, cefalea, nausea e diarrea. La maggior parte degli effetti collaterali non hanno mostrato una chiara associazione con MK-8742 e neppure con la ribavirina , anche se molte persone che avevano ricevuto ribavirina hanno dichiarato di avere mal di testa.

I ricercatori hanno concluso la presentazione dei lavori sottolineando che i profili di sicurezza sono risultati "comparabili" tra  pazienti mono-infetti e co-infetti, anche se i sintomi avversi sono stati effettivamente segnalati meno spesso dai soggetti della parte B.

In conclusione, questi risultati supportano l'andamento degli studi sugli antivirali ad azione diretta: nelle persone con co-infezione Hiv e Hcv, i tassi di risposta sono altrettanto buoni e gli effetti collaterali non sono peggiori rispetto ai pazienti con solo Hcv;  in contrasto l'interferone che è meno efficace ed è associato a più eventi avversi in persone con l'Hiv.

Sulkowski M et al. On-treatment viral response to MK-5172/MK-8742 ± RBV for 12 weeks in HCV/HIV coinfected patients. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 654LB, 2014.

Lawitz E et al. High efficacy and safety of the all-oral combination regimen, MK-5172/MK-8742 ± RBV for 12 weeks in HCV genotype 1 infected patients. 23rd Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, Brisbane, 2014.