Nuove speranze per il trattamento della steatoepatite non alcolica e della colangite sclerosante primitiva

Dalla 51° edizione del congresso dell' EASL di Barcellona sono emerse diverse novità soprattutto su patologie finora poco considerate e studiate. Anche l'azienda Gilead ha annunciato alcuni dati sostenendo lo sviluppo di tre agenti in sperimentazione per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH) e la colangite sclerosante primitiva (PSC). I dati sono stati presentati in sessioni orali e presentazioni di poster.

Dalla 51° edizione del congresso dell’ EASL di Barcellona sono emerse diverse novità soprattutto su patologie finora poco considerate e studiate. Anche l’azienda Gilead ha annunciato alcuni dati sostenendo lo sviluppo di tre agenti in sperimentazione per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH) e la colangite sclerosante primitiva (PSC). I dati sono stati presentati in sessioni orali e presentazioni di poster.

La NASH è una malattia epatica grave derivante dalla disfunzione metabolica associata con steatosi (grasso nel fegato), infiammazione e fibrosi, che può progredire a cirrosi.
La cirrosi correlata alla NASH è destinata a diventare l'indicazione più importante per il trapianto di fegato entro il 2020.
La PSC è una malattia caratterizzata da infiammazione e stricturing dei dotti biliari. Tale malattia può portare alla cirrosi e ad altre complicanze, tra cui il cancro del dotto biliare.

"I dati presentati migliorano la nostra comprensione della patogenesi della NASH e della PSC - due malattie progressive del fegato per le quali non ci sono opzioni terapeutiche approvate", ha dichiarato Norbert Bischofberger, Vicepresidente esecutivo di ricerca e sviluppo e Chief Scientific Officer di Gilead. "Siamo impegnati a far progredire il trattamento di NASH e PSC puntando a diverse vie principali associati a disfunzioni metaboliche, infiammazione e fibrosi. Siamo incoraggiati dai dati presentati all’ EASL e guardiamo avanti ad applicare le intuizioni scientifiche di questi e altri studi in corso per migliorare i nostri programmi clinici ".

Simtuzumab

Simtuzumab è un anticorpo monoclonale selettivo per la lysyl ossidasi-like-2 (LOXL2), un enzima della matrice extracellulare che induce fibrosi tramite la reticolazione delle fibre di collagene. Gilead sta valutando simtuzumab per il trattamento della fibrosi nei pazienti con NASH e PSC in tre studi clinici in corso di fase 2b.

I dati che valutano le associazioni tra caratteristiche cliniche, istologia epatica e pressione portale al basale nei pazienti con NASH e PSC sono stati presentati in sessioni poster multiple (poster GIO-016, Poster GIO-369, Poster FRI-324, Poster FRI-350, Poster FRI -375 e poster SAT-400).
I dati supportano le correlazioni tra la fibrosi epatica istologicamente valutata collegata alla PSC e marcatori non invasivi (ad esempio, i livelli sierici di LOXL2 e rigidità del fegato in elastografia transitoria).

Un ulteriore studio presentato nel corso di una sessione orale ha identificato nuovi polimorfismi genetici associati a fibrosi del fegato e livelli sierici di LOXL2 nei pazienti con PSC, che possono aiutare a identificare i pazienti ad un aumentato rischio di progressione della malattia (Oral PS-093).

Dati di sicurezza ed efficacia degli studi di fase 2b su simtuzumab per il trattamento di NASH e PSC sono previsti entro la fine del 2016.

GS-4997

GS-4997 è una piccola molecola,  inibitore del segnale che regola l'apoptosi chinasi 1 (ASK1- apoptosis signal-regulating kinase 1), che promuove l'infiammazione, l'apoptosi e fibrosi nel setting di aumento dello stress ossidativo, associato con la patogenesi della NASH.
GS-4997 è attualmente in corso di valutazione in uno studio di fase 2 in pazienti affetti da NASH e con fibrosi epatica da moderata a grave.
I risultati di uno studio preclinico, che Gilead ha guidato, presentato nel corso di una sessione orale (Oral PS-070) dimostrano che GS-444.217 ha ridotto significativamente steatosi epatica, infiammazione, fibrosi, colesterolo e resistenza all'insulina nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, colesterolo e zucchero.
Inoltre, l'inibizione di ASK1 ha portato a cambiamenti significativi nei metaboliti plasmatici legati agli acidi biliari e al metabolismo lipidico.

GS-9674

GS-9674 è un agonista selettivo non steroideo del recettore farnesoide X (FXR), un recettore nucleare che è altamente espresso nel tratto gastrointestinale e nel fegato. FXR è il principale regolatore della sintesi degli acidi biliari e svolge un ruolo importante nel metabolismo del glucosio e dei lipidi.
I risultati di due studi preclinici selezionati per la presentazione orale evidenziano l'efficacia terapeutica di GS-9674 in modelli animali di NASH. In uno studio con un modello di obesità indotta dalla dieta, i ricercatori hanno dimostrato che i topi somministrati con GS-9674 hanno avuto riduzione della steatosi epatica e della fibrosi, così come dei livelli sierici di colesterolo, ALT e AST rispetto agli animali non trattati (Oral PS-066).

In un secondo studio, condotto da Philipp Schwabl, Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Medical University di Vienna, ai i ratti è stato somministrato nitrato di sodio e nutriti con una, dieta ricca di grassi e carente di colina per 10 settimane che hanno portato la cirrosi e ipertensione portale.
I dati dimostrano che il trattamento con GS-9674 ha avuto effetti anti-fibrotici dose-dipendenti e abbassato la pressione portale (Oral PS-058). I risultati di questi studi pre-clinici supportano la valutazione di GS-9674 in pazienti con NASH dopo il completamento di una Fase 1 studio in corso.

NDI-010.976 inibitore dell’Acetil-CoA carbossilasi (ACC)

Gilead Sciences ha firmato un accordo definitivo per acquisire la società Nimbus Apollo, azienda controllata dall'americana Nimbus Therapeutics, e accaparrarsi i diritti del programma di sviluppo del suo inibitore dell'acetil-CoA Carbossilasi (ACC) in Fase I per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH) nonchè di altre molecole studiate per il trattamento di diverse malattie epatiche.L'acquisizione è soggetta a determinate condizioni di chiusura, nonché della ricezione dell'approvazione antitrust degli Stati Uniti. Nimbus ha presentato dati di Fase 1 (Oral PS-108) che mostra che NDI-010.976 inibisce de novo la lipogenesi in modo dose-dipendente.