L’antigene del carcinoma a cellule squamose (SCCA) complessato con le  IgM è rilevabile nel sangue in un terzo dei pazienti con epatite cronica C (CHC)    e correla significativamente con il quadro istologico della steatoepatite non alcolica (NASH).

Questo è quanto riportato da uno studio pubblicato sulla rivista Journal of Viral Hepatitis e che ha coinvolto più gruppi di ricerca italiani e stranieri. Nel lavoro i ricercatori evidenziano che il complesso SCCA-IgM potrebbe essere considerato un marcatore del danno epatico indotto dal virus C di genotipo 3.

L'infezione da virus dell'epatite C sembra interferire con alcuni aspetti del metabolismo lipidico e glucidico, ma non è chiaro quale evento si verifichi per primo. Questo è un importante problema da risolvere, perché vi sono prove che l'infezione da HCV acceleri anche lo sviluppo del diabete di tipo 2 in soggetti predisposti.

Nei pazienti con epatite C, soprattutto di genotipo 3, è molto frequente la steatosi epatica, ma il suo significato clinico è molto dibattuto. La steatosi epatica sembra aumentare le recidive in questa forma di epatite e spingere anche verso l’evoluzione a cancro.

Una molecola che viene utilizzata come marcatore sierologico e tissutale nelle patologie epatiche (epatiti, cirrosi ed epatocarcinoma) è l’antigene del carcinoma a cellule squamose (SCCA).

Quest’ultimo è costituito da due isoforme di una proteina ad alto peso molecolare (45 KDa), codificata da due geni altamente omologhi, SCCA1 e SCCA2, appartenenti alla superfamiglia delle serpine. Le serpine (serine proteinase inhibitors) sono inibitori di varie proteinasi seriniche che regolano diverse vie di trasduzione del segnale. SCCA è iperespressa in diverse neoplasie maligne di origine squamo-cellulare (carcinoma della cervice uterina, esofageo, polmonare, ecc…) e in tumori benigni di origine epiteliale. Attualmente in medicina di laboratorio viene impiegato come marker sierologico per il carcinoma a cellule squamose della cervice uterina, marker per la valutazione degli effetti terapeutici e per il monitoraggio di eventuali recidive neoplastiche cervicali ed infine come marcatore, come dicevamo pocanzi, di patologie epatiche e per la valutazione del rischio di un’evoluzione a tumore.

La prof.ssa Patrizia Pontisso del Dipartimento di Medicina dell’Università di Padova, autore dello studio ha dichiarato ai microfoni di Pharmastar:« Da tempo ci occupiamo di questo marcatore sierico e con i nostri studi abbiamo cercato di capire a cosa serve questa sostanza. E’ una sostanza che in caso di danno a livello epatico viene prodotta dallo stesso fegato per difendersi, in quanto rende la cellula più resistente alla morte. Questo, in linea generale, può andare bene in fase  iniziale o quando l’insulto è transitorio, ma se lo stimolo di danno si prolunga troppo nel tempo, la cellula anche se più resistente può degenerare verso il cancro».

In questo studio clinico più équipe di ricercatori italiani (tra cui quello della prof.ssa Pontisso) e stranieri hanno valutato la presenza dell’SCCA in pazienti con CHC e la possibile relazione con la NASH documentata  con biopsia epatica.
«Volevamo vedere quali correlazioni ci fossero nell’ambito clinico-ha proseguito la prof.ssa Pontisso- nel contesto di pazienti con problematiche di tipo metabolico.  Volevamo capire se la presenza di questa molecola si associava a dei casi che avevano una propensione alla progressione della malattia; tale progressione è, infatti, molto eterogenea da paziente a paziente soprattutto nella velocità con cui la malattia progredisce. Diventa quindi importante per il medico, ma anche per il paziente, avere dei parametri che possano inquadrarlo meglio anche per scegliere le eventuali terapie indicate».

Utilizzando un metodo ELISA convalidato, il complesso SCCA-IgM è stato misurato nel siero di 91 pazienti con CHC. Questa misurazione è stata eseguita al momento della biopsia epatica (eseguita prima del trattamento antivirale), alla fine del trattamento e dopo 6 mesi.

Tale quantificazione è stata fatta anche in 93 pazienti HCV-negativi con diagnosi istologica di steatosi epatica non alcolica (NAFLD); questi soggetti sono stati utilizzati come controlli.

I pazienti inclusi erano in cura presso la Divisione di Gastroenterologia ed Endoscopia dell’Azienda Ospedaliera-Universitaria di Verona e presso la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia/ Dipartimento di Scienze Mediche dell'Università di Torino che hanno collaborato alla realizzazione dello studio.

«Il punto di riferimento è la biopsia-ha evidenziato la prof.ssa Pontisso- noi avevamo contestualmente la possibilità del dato bioptico e del dato sierologico perché il problema di fondo è gestire i pazienti che hanno malattie epatiche possibilmente con uno strumento che si basi su un prelievo ematico e non sulla biopsia.

Questo studio è stato realizzato con gruppi di ricerca riconosciuti a livello internazionale come punti di riferimento, come la Prof.ssa Fattovich di Verona, la Prof.ssa Bugianesi di Torino ed il Prof. Negro di Ginevra».

La terapia per l’HCV prevedeva peginterferone-alfa2a (180 microg/settimana) o peginterferone-alfa2b (1.5 microg/kg/settimana) in combinazione con ribavirina (800–1200 mg/d) per 48 settimane per i genotipi 1 o 4 e per 24 settimane per l’HCV di genotipo 2 o 3.

I risultati hanno mostrato che il complesso SCCA-IgM era presente nel 33% dei pazienti CHC e nel 4% dei controlli.
La distribuzione di SCCA-IgM non si è dimostrata significativamente differente nei diversi genotipi HCV, sia in termini di livello di reattività che di frequenza, anche se i pazienti con genotipo 3 tendevano ad essere più spesso positivi per questo biomarker.

La NASH è stata trovata significativamente associata con l’HCV di genotipo 3 e con il complesso SCCA-IgM,
I pazienti con HCV di genotipo non-3 hanno mostrato maggiore BMI e livelli di colesterolo totale, mentre i pazienti con HCV di genotipo 3 e SCCA-IgM hanno mostrato un più grave grado di steatosi (> 33%) e erano più frequentemente positivi per la diagnosi istologica di NASH.

All' analisi multivariata, SCCA-IgM e HCV di genotipo 3 sono stati associati in modo indipendente con la NASH [OR (95% CI): 6.94 (1,21-40) e 27.02 (4,44-166,6)].

Inoltre, i pazienti con HCV di genotipo 3 e SCCA-IgM mostravano una maggiore resistenza all'insulina.
Infine, sia il genotipo 3 che l’SCCA-IgM mostravano una  specificità  >95% riguardo alla identificazione istologica della NASH, mentre la sensibilità era più alta per il genotipo 3 che per l’SCCA-IgM (44,4% vs 26,7%). Valori predittivi positivi e negativi erano ≥80% per il genotipo 3 e> 70% per l’SCCA-IgM.

«Analizzando quali fossero di fatto i parametri che più correlavano con la presenza di questo marcatore nel siero-ha evidenziato la prof.ssa Pontisso- quello che abbiamo visto è che riflette la presenza di steatoepatite. Sappiamo benissimo quanto sia difficile avere un parametro sierologico per questa patologia da distinguere dalla steatosi, in quanto c'è una grande differenza a livello prognostico e anche di capacità di progressione della malattia non solo verso la cirrosi ma anche a cancro. Sappiamo già che le epatiti croniche possono evolvere verso questa problematica.  Quindi, avere maggiore attenzione nei pazienti che hanno la steatoepatite è quello che il clinico, ma anche il paziente hanno più a cuore».

Nei pazienti con risposta alla terapia virologica sostenuta, i livelli di SCCA-IgM erano diminuiti in modo significativo, mentre rimanevano invariati nei non-responder.

In conclusione, SCCA-IgM è rilevabile in un terzo pazienti con CHC e correla significativamente con il quadro istologico della NASH. «Questi dati sono relativi a pazienti con HCV-ha concluso la prof. Pontisso-, abbiamo anche testato oltre 90 pazienti HCV negativi; qui la reattività in generale è più bassa, quindi non possiamo dire se c’è una correlazione perché la numerosità di casi che erano positivi era scarsa e questo compromette l’utilizzo nei soggetti HCV negativi.

L’interpretazione di questi dati può essere legata a caratteristiche del virus C che abbassa la soglia di reattività di produzione di immunoglobuline in generale e questo fa si che il paziente con infezione HCV produca una maggior quantità di IgM, come risposta immune innata,  che si associano alla molecola SCCA circolante che viene più facilmente rilevata come complesso associato alle IgM. Evidentemente i livelli sono molto bassi e fisiologicamente è difficile rilevarli se non con un’amplificazione del segnale, data dalla presenza delle immunoglobuline IgM. In pratica, i soggetti con infezione da virus C potrebbero rendere più macroscopiche delle modifiche nel siero non così visibili in altri soggetti.

Il genotipo 3 di per sé induce più facilmente steatosi e steatoepatite e potrebbe indurre anche più SCCA, come risposta al danno epatico.  Per documentare al meglio questa ipotesi  stiamo cercando di utilizzare dei modelli di infezione in vitro  con questo genotipo e di confrontarli con  gli altri genotipi. In questo modo potremo documentare la loro diversità di risposta biologica».

Emilia Vaccaro
Martini A. et al. HCV genotype 3 and squamous cell carcinoma antigen (SCCA)-IgM are independently associated with histological features of NASH in HCV-infected patients. J Viral Hepat. 2015 Jan 22. doi: 10.1111/jvh.12394.
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