Perdita di risposta al trattamento nei pazienti con Crohn, la terapia con ustekinumab riporta i pazienti in remissione

Nei pazienti che perdono la risposta al trattamento con ustekinumab, la reinduzione con lo stesso farmaco in pazienti con malattia di Crohn attiva è efficace nel riportare i pazienti in remissione. E' quanto evidenziato a Vienna durante il congresso ECCO in una presentazione sotto forma di poster. Altri dati su ustekinumab presentati allo stesso congresso hanno evidenziato come tale molecola (studio spagnolo) induca la remissione anche in pazienti che avevano fallito precedenti trattamenti con anti-TNF.

Nei pazienti che perdono la risposta al trattamento con ustekinumab, la reinduzione con lo stesso farmaco in pazienti con malattia di Crohn attiva è efficace nel riportare i pazienti in remissione. E’ quanto evidenziato a Vienna durante il congresso ECCO in una presentazione sotto forma di poster. Altri dati su ustekinumab presentati allo stesso congresso hanno evidenziato come tale molecola (studio spagnolo) induca la remissione anche in pazienti che avevano fallito precedenti trattamenti con anti-TNF.

Ustekinumab (UST), un inibitore di IL-12 e IL-23, ha dimostrato di indurre efficacemente e mantenere la remissione nei pazienti con malattia di Crohn. Tuttavia, un numero significativo di pazienti non risponde o subisce una perdita secondaria di risposta a UST. Questo studio mira a valutare il ruolo della reinduzione con UST per ottenere una risposta clinica ed endoscopica in pazienti con malattia di Crohn in fase attiva sulla terapia di mantenimento con lo stesso farmaco.

Lo studio di tipo retrospettivo, osservazionale è stato eseguito in pazienti che hanno avuto una risposta parziale o una perdita secondaria di risposta a UST e che sulla base di criteri clinici e/o endoscopici hanno ricevuto la reinduzione per via endovenosa o sottocutanea.

Dopo la reinduzione sono state valutate la remissione clinica, la remissione endoscopica che è stata definita come un punteggio SES-CD <3 e la risposta endoscopica, definita come una diminuzione del SES-CD ≥50%. Adeguate concentrazioni di farmaco sono state definite come un livello UST ≥1 μg/ml.
Sono state eseguite dodici reinduzioni in 11 pazienti tra febbraio 2016 e giugno 2017. Tre reinduzioni sono state eseguite per mancata risposta clinica, 6 per malattia attiva in endoscopia o imaging e 3 per entrambe le indicazioni.

Tutti i pazienti avevano ricevuto la loro prima induzione per via sottocutanea alla dose di 90 mg alle settimane 0, 1 e 2 (n=7) o di 270, 180 e 180 mg alle settimane 0, 1 e 2 (n=4). Inoltre, sono stati tutti sottoposti a una dose di mantenimento di 90 mg di UST ogni 4 settimane, ad eccezione di uno che ha avuto un periodo di non trattamento di 16 settimane prima della reinduzione.

La durata mediana del trattamento con UST prima della reinduzione era di 16 mesi (rapporto interquartile [IQR]: 12-32). Otto dosi di reinduzione (67%) sono state somministrate per via endovenosa al dosaggio di 260 mg (n=2) o 390 mg (n=6) in base al peso, mentre i restanti 4 (33%) sono stati somministrati per via sottocutanea (90 mg ogni settimana per tre dosi (n=1) o 270-180-180 mg alle settimane 0, 1 e 2 (n=3)).
Il follow-up clinico si è verificato a una media di 2±0,8 mesi dopo la reinduzione, mentre l'endoscopia di follow-up o l'imaging sono stati eseguiti a una media di 7±4 mesi. Cinque su nove pazienti (55,5%) hanno ottenuto una risposta endoscopica (n=4) o remissione (n=1), mentre quattro su sei pazienti (66,7%) hanno ottenuto la remissione clinica.

Complessivamente, il 62,5% dei pazienti che hanno ricevuto la reinduzione IV (n=8) erano in remissione clinica o endoscopica al follow-up. Il monitoraggio terapeutico del farmaco è stato eseguito in cinque pazienti prima della reinduzione, tutti con un livello di UST> 1 μg/ml (mediana 5,5, IQR: 5,4-6,99) e tre di questi pazienti (60%) hanno ottenuto remissione clinica o endoscopica. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi dopo la reinduzione.

In un altro studio retrospettivo che ha coinvolto tre ospedali spagnoli, sono stati considerati 31 pazienti con CD trattati con UST. Ventuno (67,7%) hanno ricevuto induzione con UST sottocute (sc; 90 mg, 0, 1, 2, 3) e 10 endovenosa (ev; 32,2%, 6 mg/kg) seguita da UST sc (90 mg sc/8 w) come trattamento di mantenimento.
La durata mediana del trattamento era di 19,3 mesi (3-64). Tra questi 31 pazienti (18 donne, età media 39,4 anni, durata mediana della malattia 10,8 anni), 24 (77,4%) non avevano risposto a 2 o più agenti anti-TNF e 6 a uno.

Al momento dell'introduzione di UST, 7 (22%) pazienti hanno ricevuto immunosoppressori (IS) e 11 degli steroidi (35,4%). La risposta a breve termine dopo l'induzione è stata raggiunta da 22 pazienti (71%). La risposta a 6 e 12 mesi è stata dell'80% (16/20) e del 70,5% (12/17). La remissione a 6 e 12 mesi era del 50% (10/20) e del 58,5% (10/17). La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una risposta alla fine del follow-up è stata del 45,2% (14/31). Quando i ricercatori hanno confrontato la risposta a breve termine per regime di induzione non hanno trovato differenze (14/21 sc vs 8/10 iv, p=0,4). Sette pazienti (22,6%) hanno avuto bisogno di un'escalation della dose di mantenimento.

Uno studio irlandese-olandese, sempre presentato alla ECCO, ha mostrato che la somministrazione sottocutanea di UST produce gli stessi risultati di quella endovenosa ed è associata a miglioramenti dei sintomi e dei markers infiammatori, supportando l’uso della via sottocutanea rispetto a quella intravenosa quando questa rappresenta un problema al trattamento.

In conclusione, la reinduzione con ustekinumab può essere utilizzata in modo sicuro per indurre la risposta clinica ed endoscopica in pazienti con malattia di Crohn attiva, sia in quelli che hanno perso la risposta allo stesso ustekinumab, sia in chi ha fallito il trattamento con anti-TNF.

Heron V. et al., P438 Reinduction with ustekinumab in Crohn’s disease patients with a loss of response to treatment
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Gutiérrez A. et al., P743 Ustekinumab use in Crohn´s Disease: Does short-term effectiveness correlate to induction regimen?
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Rowan C. R. et al., P481 Induction treatment with subcutaneous rather than intravenous ustekinumab is associated with comparable circulating drugs levels and early clinical response
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